Entrevista a la Dra. Laura Pérez Caballero

Me apasiona el estudio de las enfermedades psiquiátricas porque todavía hay mucho por descubrir

Hace unos meses que eres investigadora post-doctoral en el Instituto. Cuéntanos.

Sí, me incorporé al laboratorio de Raül Andero durante el confinamiento, así que fue un inicio un poco peculiar… Estoy trabajando en diversos proyectos, pero principalmente en uno europeo que dirige Raül para estudiar marcadores de trastorno de estrés post-traumático. Es un proyecto muy interesante porque colaboran diversos grupos de investigación, todos ellos expertos en este campo. Nosotros participamos en la parte preclínica, que incluye modelos animales de distintas especies, pero también hay una parte clínica, con pacientes. Lo que haremos en los animales será inducir modelos de trastorno de estrés post-traumático en diferentes etapas del desarrollo (infancia, pubertad y adultez) y evaluar la presencia en la sangre o en el cerebro de moléculas que nos ayuden a entender la evolución del trastorno. A parte, estudiaremos la expresión de estos marcadores  también en pacientes.

¡Qué interesante! Y siempre te has dedicado a investigar el trastorno de estrés post-traumático?

No. Antes de llegar al grupo de Raül hice mi tesis sobre la depresión mayor. Estos dos trastornos tienen mecanismos biológicos comunes, por lo que realmente no me estoy alejando mucho de lo que había hecho hasta ahora. Me apasiona el estudio de las enfermedades psiquiátricas porque todavía hay mucho por descubrir.

¿Qué es la depresión mayor?

La depresión o depresión mayor es un trastorno mental grave, que tiene una elevada prevalencia. Se calcula que aproximadamente el 10% de las personas en España han sufrido o sufrirán al menos un episodio en su vida. Los síntomas son muy conocidos, pero las causas no se conocen. Se han descrito muchos de los mecanismos implicados, pero todavía no tenemos claro el origen que lo desencadena todo. Además, es muy heterogénea: personas diferentes pueden tener diferentes síntomas, diferentes evoluciones, etc.

¿Hay tratamiento?

Para mucha gente sí, pero entre un 5 y un 10% de los pacientes no responden a las terapias de las que disponemos hoy en día. Se han hecho muchos esfuerzos para entender mejor la enfermedad, para saber por qué hay gente a quien los tratamientos no les funcionan, y para encontrar nuevas estrategias terapéuticas, pero todavía estamos en ello.

Hemos visto que has investigado mucho un tipo de terapia llamada Deep Brain Stimulation. ¿Qué es?

La estimulación cerebral profunda es una terapia que se empezó a usar en la década de los 90 para trastornos del movimiento. Se basa en implantar unos electrodos en áreas concretas del cerebro, que van conectados internamente a un neuroestimulador. La estimulación crónica de la zona precisa donde están implantados los electrodos modifica la actividad cerebral en esa área.

Su uso de esta técnica en enfermedades psiquiátricas comenzó unos años más tarde. Entre otros, se empezaron a hacer ensayos clínicos para la depresión mayor y los resultados fueron muy positivos. La tasa de respuesta en estos pacientes resistentes, en los que ninguna otra terapia había funcionado, era del 55-60%. El problema es que aún no se conoce exactamente por qué esta terapia sí resulta efectiva…

¿Y tu tesis consistió en investigarlo?

Exacto. Hicimos estudios preclínicos, con animales, para descubrir los mecanismos biológicos que había detrás de que esta terapia funcionara.

¿Cuál de todos tus papers salvarías de un incendio?

Sin duda, el que publicamos en Molecular Psychiatry, que es la base de mi tesis doctoral. Tuvimos unos resultados en los estudios preclínicos, que al principio hasta pensamos que eran un error. Luego vimos que se confirmaban y, además, pudimos testar nuestra hipótesis  en un ensayo clínico. Cuando ves que lo que haces repercute en pacientes es muy reconfortante.

¿Y de qué iba el artículo?

Vimos que después de implantar los electrodos para la estimulación cerebral profunda, sin ni siquiera haber empezado a emitir impulsos eléctricos, ya se observaba un efecto antidepresivo en los animales. La bibliografía decía que en pacientes esta mejoría era debida a un efecto placebo, pero nuestra hipótesis era que la inflamación producida por la cirugía también contribuía a esta mejora. Los estudios lo corroboraron, tanto en roedores como en pacientes, porque vimos que la toma de fármacos antiinflamatorios empeoraba la evolución durante el inicio de esta terapia.

También has hecho estudios con ketamina…

Si, la ketamina es un fármaco que se ha empezado a investigar hace relativamente poco y que está cambiando la manera de enfocar el tratamiento de la depresión mayor. Su mecanismo de acción es totalmente distinto al de los fármacos que se usan hoy en día, porque va dirigido a otro grupo de receptores. Mientras que los medicamentos habituales tardan 3-4 semanas en hacer efecto, la ketamina produce una respuesta inmediata. Es un fármaco controvertido porque tiene un potencial de abuso, pero la tasa de respuesta que da es muy buena.

Te han dado una beca Juan de la Cierva – Formación. ¿Qué implica esta beca?

Implica que puedo seguir dedicándome a lo que me gusta. La mayoría de las becas a las que podía optar después de haber presentado mi tesis doctoral te exigen que estés un periodo post-doctoral en el extranjero, pero esta es una de las pocas que te permiten quedarte. Es bueno cambiar de laboratorio y ver otros métodos de trabajo, pero bajo mi punto de vista se puede aprender igual en España que en otro país. Es una beca de bastante prestigio y haberla conseguido significa que puedo continuar trabajando en lo que me apasiona.

Roser Bastida

Mi tesis doctoral (Paula Sanchis)

“Llevar a cabo una tesis doctoral es un periodo de aprendizaje constante, no solo a nivel profesional sino también a nivel personal”

La interleukina-6 (IL-6) es una proteína que interviene en los procesos inflamatorios agudos (después de un traumatismo, por ejemplo) y crónicos (como en la esclerosis múltiple). Mi tesis consistió en estudiar la implicación de esta proteína en los procesos inflamatorios del sistema nervioso central, y si su actividad varía en función de qué célula cerebral la libera (astrocitos, neuronas o microglía).

Lo primero que hicimos fue crear tres tipos de ratones: uno que no expresaba IL-6 en los astrocitos, otro que no expresaba IL-6 en las neuronas y un último sin expresión en la microglía. Por otro lado, generamos un nuevo ratón que no expresaba IL-6 en ninguna célula, pero que podíamos reactivar para que lo hiciera de forma célula-específica. Posteriormente, o bien lesionamos a estos ratones en la corteza del cerebro, para estudiar el proceso neuroinflamatorio agudo; o bien les inducimos encefalomielitis autoinmune experimental, que es uno de los modelos de ratón de esclerosis múltiple más utilizado.

Lo que vimos fue que, tal y como pensábamos, la IL-6 del sistema nervioso central controla los procesos neuroinflamatorios de forma célula-dependiente, por lo que concluímos que el estudio de la IL-6 producida por las distintas fuentes celulares de forma específica es esencial para comprender la complejidad funcional de esta proteína.

(En la foto, defendiendo la tesis doctoral online)

Realizar un doctorado es un periodo de aprendizaje constante, no solo a nivel profesional sino también a nivel personal; y no es un proceso sencillo, ya que requiere mucho trabajo y motivación. No obstante, compensa, ya que aprendes a gestionar tiempos y emociones, y puedes asistir a congresos y conocer gente del mismo campo. Además, en mi caso, tuve mucha suerte con los compañeros/as, que cooperaron en los experimentos y me hicieron disfrutar del laboratorio. Sin ellos/as y mis directores, mi tesis no hubiese sido lo mismo.

Paula Sanchis

La meva tesis doctoral (Judit Català Solsona)

“La il·lusió i el treball en recerca són un dels pilars de la nostra societat, i és una sort poder contribuir-hi”

La plasticitat sinàptica és la capacitat de les neurones de modular la seva funció en resposta a activitats internes o experiències externes i està directament relacionada amb els processos d’aprenentatge i memòria. Una disminució en la capacitat plàstica de les sinapsis és una característica comuna en moltes malalties neurodegeneratives, com la malaltia d’Alzheimer. En la meva tesis doctoral vaig estudiar el paper del factor de transcripció Nr4a2 en la plasticitat sinàptica de les neurones de l’hipocamp, amb l’objectiu d’investigar si podia estar implicat en l’Alzheimer i si seria una potencial diana terapèutica en la lluita contra la malaltia.

Utilitzant moltes tècniques diferents, que inclouen bioquímica, biologia molecular, microscòpia, histologia, electrofisiologia o l’anàlisi de la conducta de ratolins models de la patologia, vam analitzar les funcions de Nr4a2 a l’hipocamp i vam veure que s’encarrega de regular, d’una banda, els nivells de BDNF, que és una neurotrofina clau en el sistema nerviós, i de l’altra, la quantitat de receptors glutamatèrgics, que són essencials pels processos de plasticitat sinàptica.

Llavors vam observar que a l’hipocamp de pacients amb malaltia d’Alzheimer hi havia menys Nr4a2, i vam demostrar que això era degut a l’acumulació d’oligòmers del pèptid beta-amiloide, considerat un dels esdeveniments inicials de la malaltia d’Alzheimer. Vam pensar que si érem capaços d’incrementar l’activitat d’aquest factor, potser podríem revertir els efectes perjudicials del pèptid beta-amiloide, i ho vam provar en models de ratolí, fent servir tractaments farmacològics i amb teràpia gènica. Les nostres sospites es van confirmar!

Nr4a2 podria ser una diana terapèutica en estadis inicials de la patologia, on la seva activació podria utilitzar-se per intentar prevenir, endarrerir o, fins i tot, restaurar el deteriorament cognitiu que pateixen els pacients amb la malaltia d’Alzheimer. Esperem que els resultats d’aquesta tesis siguin un punt de partida a l’hora de desenvolupar nous tractaments.

En el meu cas, la tesis doctoral (que vaig defensar online) ha suposat molt més que un recull d’informació científica impresa en un llibre (i, amb una mica de sort, publicada en un o més articles científics). Ha sigut un recorregut d’aprenentatge continu, tant professional com personal, que m’ha proporcionat les eines per enfrontar-me a situacions diverses i conèixer-me millor. A més, he tingut la sort d’estar envoltada de persones que m’han ajudat a créixer i han contribuït a què aquest procés s’hagi convertit en un abans i un després en la meva manera d’entendre el món.

Considero que, tot i les limitacions i dificultats que existeixen en el món de la investigació, la il·lusió i el treball en recerca són un dels pilars de la nostra societat, i és una sort poder contribuir-hi.

Judit Català Solsona

Entrevista a Jose Manuel López

“Si quieres hacer un cambio en tu área de estudio, es muy difícil que te concedan proyectos”

José M. López es doctor en Biología por la Universitat de Barcelona (UB). Hizo un primer postdoc en la Universidad de California, trabajando en el control transcripcional del colesterol y la biosíntesis de ácidos grasos, y un segundo en el Departamento de Ciencias Fisiológicas Humanas y de la Nutrición de la UB. Más tarde, siguió como profesor asociado en la UB, investigando los mecanismos de muerte celular para el tratamiento de la leucemia linfática crónica, y como investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica (CRG), donde estudió los mecanismos de control traduccional mediados por la poliadenilación citoplasmática. En 2004, obtuvo un contrato Ramón y Cajal en el Institut, llevando su propio grupo. Desde 2011 es profesor titular en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB, ​​e imparte clases en los grados de Medicina y Fisioterapia.

  1. Felicidades por el paper que habéis publicado recientemente. ¿De qué trata?

Muchas gracias. Nuestro artículo describe alteraciones en el contenido de unos nucleótidos (ATP y ZMP) en los pacientes con el síndrome de Lesch-Nyhan, una enfermedad genética rara. El ATP es el nucleótido más abundante en las células, mientras que el ZMP es indetectable en condiciones normales. Resulta que las células de la piel de los pacientes (fibroblastos) presentan una reducción del ATP y un aumento significativo del ZMP. Hasta el momento no se habían detectado estas alteraciones en células en cultivo, pero lo hemos conseguido utilizando un medio de cultivo más fisiológico, con unos niveles de ácido fólico (vitamina B9) similares a los que hay en la sangre. Además, encontramos derivados del ZMP en la orina y en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, indicando que estas alteraciones también se dan en otros tejidos, incluido el cerebro.

  1. ¿Qué son los nucleótidos?

Yo diría que son las biomoléculas más importantes del organismo. Sencillas, pero imprescindibles. El ATP, por ejemplo, permite el funcionamiento de neuronas y músculos, aportando energía en la mayoría de las reacciones bioquímicas. Además, los seres vivos almacenan toda la información genética en secuencias de nucleótidos (ADN, ARN). Básicamente, hay dos tipos de nucleótidos (purinas y pirimidinas), que se pueden sintetizar a partir de precursores muy sencillos o bien reutilizando compuestos más complejos (una especie de reciclaje). En la enfermedad de Lesch-Nyhan hay una deficiencia en el enzima HGprt, que participa en la vía de reciclaje de purinas, pero no sabemos cómo esta deficiencia produce severos efectos neurológicos en los pacientes. Pensamos que los cambios bioquímicos que describimos en nuestro artículo son importantes para explicar la enfermedad.

  1. ¿Habías trabajado previamente investigando enfermedades relacionadas con los nucleótidos?

No, pero había trabajado con el ZMP y la leucemia linfática crónica (LLC), la leucemia más común en adultos. Hace 20 años descubrí, por casualidad, que la acumulación de ZMP en los linfocitos B de los pacientes con LLC produce apoptosis (muerte celular), y que esto podía ser un buen tratamiento para los pacientes con LLC. Recuerdo que entonces leí un artículo donde se describía la acumulación de ZMP, algo inusual, en los eritrocitos de los pacientes con la enfermedad de Lesch-Nyhan. Así surgió mi interés por esta enfermedad rara.

  1. ¿Y entonces comenzaste a investigar esta enfermedad?

No. Yo entonces no tenía ningún proyecto propio de investigación. Después de la LLC, fui a trabajar como postdoc al CRG y estudié mecanismos de regulación traduccional, utilizando como modelo los oocitos de Xenopus (una rana africana). Al incorporarme al INc, ya con mi propia línea de investigación, continué con este modelo animal para estudiar los mecanismos de toxicidad del ZMP, pero no obtuvimos los resultados esperados. Sin embargo, conseguimos resultados interesantes estudiando los mecanismos de apoptosis inducidos por el shock hiperosmótico y financiación para continuar esa línea de investigación. Pero nunca me olvidé del ZMP y la enfermedad de Lesch-Nyhan.

  1. ¿Por qué decidiste enfocar tu trabajo hacia la enfermedad de Lesch-Nyhan?

A mí me gusta la investigación básica, y puedes disfrutar haciendo ciencia sin que tu trabajo tenga una aplicación clínica. Es más, gran parte de las aplicaciones clínicas surgen de las investigaciones básicas. Pero si encuentras algo interesante y además ves que puede tener una aplicación clínica, entonces la motivación aumenta mucho. Lesch-Nyhan es una enfermedad terrible para los pacientes y para los familiares que la sufren, y al mismo tiempo es un gran misterio bioquímico pues, aunque conocemos el defecto genético, no sabemos cómo la deficiencia enzimática da lugar a la enfermedad. En el 2008 escribí un artículo en la revista Medical Hypotheses, que tiene un factor de impacto muy bajo. No es, por tanto, una revista atractiva para la mayoría de los científicos. Sin embargo, esta primera publicación fue clave para darme a conocer en “el mundo” de Lesch-Nyhan. Antes de enviar el artículo, contacté con el Dr. H.A. Jinnah y con la Dra. Rosa Torres, los mejores especialistas de esta enfermedad en EEUU y España, y les mandé un borrador, para que me dieran su opinión. Tuve mucha suerte al contactar con estos investigadores, porque desde entonces me han ayudado en todo lo que han podido. No sé si al tratarse de una enfermedad rara esto hace que los científicos sean más proclives a colaborar, intuyo que sí.

  1. ¿Fue fácil hacer el giro?

No, ni mucho menos. Publicar en Medical Hypotheses fue fácil, pero intentar hacer los experimentos que proponía en el artículo no. Puedes tener una buena hipótesis, pero conseguir financiación es más complicado. Si quieres hacer un cambio en tu área de estudio, es muy difícil que te concedan proyectos. Te exigen experiencia previa en el proyecto que has planteado, publicaciones con alto índice de impacto en ese tema, un laboratorio con varias personas…Desde el 2008 hasta la fecha he solicitado, en varias ocasiones, financiación a entidades públicas y privadas sin ningún éxito. Y de momento, así continuo, ahora mismo no puedo hacer ningún experimento en el laboratorio. A ver si la publicación del PNAS me ayuda a conseguir algo de financiación.

  1. ¿Cómo lograste entonces hacer los experimentos?

Finalmente, en el 2019, el Ministerio de Educación me concedió una ayuda para realizar una estancia corta de 3 meses en el laboratorio del Dr. H.A. Jinnah, en Atlanta. El proyecto que queria hacer era muy ambicioso, demasiado, pues pretendia estudiar el efecto de la acumulación de ZMP en la diferenciación dopaminergica (ya que los pacientes de Lesch-Nyhan tienen una marcada deficiencia de dopamina) y planteaba tambien un posible tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, desde Atlanta me dijeron: “Es que no detectamos el ZMP en las células de los pacientes, o en otros tipos celulares con la deficiencia en HGprt”. ¿Como? ¿Estáis seguros? Pero si esta descrito que se acumula ZMP en los eritrocitos de los pacientes, les dije. Evidentemente, tenía un problema, y bastante grande. Entonces le dedique tiempo, mucho tiempo, a leer artículos antiguos y recientes. Los resultados publicados en un PNAS de 1969, sobre el ácido fólico y el crecimiento de fibroblastos de pacientes, y un artículo reciente del 2017 en Cell sobre la importancia de utilizar medios de cultivo más fisiológicos, me dieron la clave para plantear mi nueva hipótesis: no se detecta el ZMP en los cultivos celulares porque los niveles de ácido fólico que se utilizan son extremadamente altos, no fisiológicos.

  1. ¿Fue fácil obtener resultados en Atlanta?

Sí y no. Fue fácil porque mi hipótesis era correcta, y los experimentos salieron a la primera. En ciencia esto es muy raro, casi nunca ocurre. Puse a punto una técnica colorimétrica (descrita ya hace muchos años) para detectar el ZMP y sus derivados en orina, que además resulto útil también para detectarlo en los extractos de fibroblastos (lo nunca visto). Funcionó muy bien. Sin embargo, necesitaba utilizar la técnica de HPLC, más compleja y cara, que permite separar bien y detectar los distintos nucleótidos. Teníamos que asegurarnos que los nucleótidos que detectaba con la técnica colorimétrica eran los que yo suponía que eran. Sin los datos obtenidos por HPLC, difícilmente podríamos publicar los resultados. Me costó un poco convencer a Jinnah, porque eso representaba un gasto significativo, pero al final se animó y realizamos medidas de HPLC en fibroblastos, orina y líquido cefalorraquídeo de pacientes y controles.

  1. ¿Conocías al Dr. H.A. Jinnah de antes?

Personalmente no. Habíamos intercambiado e-mails, y hace unos años me envió muestras de tejidos de ratones knockout para HPRT. De hecho, Jinnah estaba dispuesto a enviarme cualquier muestra que le pidiera y fuera útil para hacer mis experimentos (de nuevo la generosidad de estos investigadores), pero me faltaba lo básico, financiación en España para hacer los experimentos.

  1. ¿Por qué fue importante la colaboración con la Dra. Rosa Torres?

Una parte del proyecto consistía en detectar derivados del ZMP en muestras de orina de los pacientes. Rosa Torres, que trabaja en el Hospital Universitario La Paz, en Madrid, lleva prácticamente todos los pacientes de Lesch-Nyhan diagnosticados en España y tiene una gran colección de muestras de orina de pacientes con sintomatología grave, media y leve. Por tanto, podíamos ver si los derivados del ZMP eran un buen marcador de la enfermedad. ¡Y Rosa nos pasó todas las muestras que tenía! En una enfermedad rara es difícil conseguir un gran número de muestras. He tenido mucha suerte en colaborar con investigadores tan generosos. Si conseguimos financiación, vamos a continuar trabajando juntos.

  1. ¿Qué objetivos científicos tienes a corto y medio plazo?

Continuar con la investigación de la enfermedad, intentar llegar hasta el final. Tan solo hemos puesto la primera piedra, y hemos empezado con buen pie, publicando en PNAS. Es posible que la enfermedad no tenga cura, puede ser que las alteraciones de los pacientes sean irreversibles si se han producido durante el desarrollo embrionario. Todo esto puede ocurrir, somos conscientes. Pero no lo sabemos todavía, y tal vez algunas de las alteraciones que presentan los pacientes en la edad adulta puedan revertirse. En cualquier caso, estoy convencido que estudiando esta enfermedad vamos a descubrir cosas interesantes sobre el metabolismo de los nucleótidos y la acumulación de ZMP. Intuyo que los resultados que obtengamos no solo van a servir para entender esta enfermedad, sino para comprender otras en donde el metabolismo de nucleótidos esta alterado. Al fin y al cabo, estoy estudiando Lesch-Nyhan porque en su momento estudiaba la leucemia linfática crónica. Quién sabe si al cabo de unos años Lesch-Nyhan me llevará a estudiar otra enfermedad. Como dijo Herman Hesse “Buscar significa tener un objetivo. Pero encontrar significa ser libre, estar abierto, carecer de objetivos”. Esta frase me encanta, pero no es recomendable ponerla en un proyecto de investigación si quieres que te lo den.

  1. ¿Qué piensas que habría que cambiar del sistema por el que se evalúa qué proyectos se financian?

Los revisores deberían ser lo más imparciales posible y juzgar la valía de un proyecto por lo que propone y por su originalidad. Una mayor imparcialidad podría conseguirse con evaluadores externos. Es evidente que hay que valorar las publicaciones previas, pero no tanto el número como la calidad o la implicación del investigador principal en esas publicaciones. Dicho esto, si alguien es un buen investigador en X, y ha escrito un buen proyecto para trabajar en Y, es muy posible que dándole los medios adecuados pueda llevar a cabo el proyecto Y. ¿Por qué está mal visto que un científico cambie de tema o arriesgue en una hipótesis al escribir un proyecto? Los resultados más interesantes surgen a menudo de los experimentos más inesperados. Dejemos al buen investigador hacer su trabajo. Y, sobre todo, financiemos bien la ciencia para que no tengamos que repartir miserias entre tantos buenos científicos como hay en este país.

Roser Bastida

La meva tesi (Joan Visa)

“Jo d’aquesta experiència m’he emportat una nova colla d’amics, uns grans aprenentatges i l’oportunitat d’assistir a seminaris i congressos on hi participaven veritables cracks”

Durant els cinc anys de la meva tesi doctoral, he estudiat tractaments farmacològics per potenciar l’aprenentatge i la memòria, i per revertir les pèrdues cognitives associades a l’edat o a certes malalties.

Per fer els estudis, vam utilitzar tres models de rates amb dèficit cognitiu, és a dir amb dificultats per processar la informació. El primer model patia una alteració a la zona implicada en formar nous aprenentatges; el segon patia una alteració en una part del tàlem encarregada de modular l’activitat de l’escorça prefrontal, i el tercer era un model d’envelliment natural.

En aquests models vam provar dos fàrmacs, tots dos dirigits a les neurones glutamatèrgiques, ja que el glutamat és un dels neurotransmissors protagonistes en les funcions cognitives i està directament implicat en la plasticitat sinàptica. Cadascun dels fàrmacs actuava d’una forma diferent: un ho feia sobre els receptor AMPA d’aquestes neurones i l’altre, sobre els receptors NMDA.

Per provar el fàrmac dirigit als receptors AMPA, vam fer unes proves de memòria de tipus olfactiu: una de tipus implícita i una altra de tipus relacional. La tasca de memòria implícita consistia en discriminar entre tres aromes diferents i associar-ne una a un reforç.

La tasca de memòria relacional constava de dues fases, una d’interacció social i un test. A la primera fase, una rata que havia ingerit un aliment aromatitzat interaccionava amb la rata experimental, de manera que aquesta associava l’aroma a la rata amb qui havia interaccionat, fent aquell aliment preferible a qualsevol altre. Després, a les 24 i 48h, la fèiem escollir entre menjar amb aquella aroma i un altre de nou.

El que vam observar és que el fàrmac facilitava la formació de noves memòries implícites, però que, en canvi no tenia cap efecte sobre la memòria relacional.

Finalment, vam voler estudiar els efectes del fàrmac que actua sobre els receptors NMDA en la memòria de treball, la flexibilitat cognitiva, la memòria espacial a curt termini i el record a llarg termini.

Per fer-ho, vam fer que les rates joves i les velles fessin una gran varietat de proves, la majoria d’elles en caixes de comportament. Vam utilitzar les tasques de resposta demorada per a avaluar la memòria de treball i variants d’aquesta mateixa tasca per a la flexibilitat cognitiva. També vàrem fer servir una tasca de resposta alterna i una tasca de reconeixement del braç en laberint en Y.

Les conclusions a les que vam arribar van ser que, en animals vells, aquest fàrmac millora la memòria de treball i la seva capacitat per recordar a llarg termini, però que, en canvi, no té efectes sobre la tasca de memòria espacial a curt termini, ni sobre la flexibilitat cognitiva.

En canvi, pel que fa al grup d’animals joves, no es va veure cap efecte del fàrmac en cap de les tasques.

La realització d’una tesi doctoral és quelcom molt bonic, recordo encara el dia que vaig prendre la decisió de ficar-m’hi. És cert que és un treball dur i llarg, però el fet d’estar estudiant el que més t’agrada i de tenir la llibertat d’organitzar-te tu mateix, fa que es faci molt amè. A més a més sempre va més enllà, jo d’aquesta experiència m’he emportat una nova colla d’amics, uns grans aprenentatges i l’oportunitat d’assistir a seminaris i congressos on hi participaven veritables cracks. Els últims mesos sempre són durs, però si ara fos a fer, hi tornaria!

Joan Visa

Entrevista a la Dra. Roser Nadal, una de LASTOP100

“M’agradaria ajudar a evitar que experiències primerenques negatives es tradueixin en trajectòries sense sortida”

La Dra. Roser Nadal ha estat una de les 10 dones seleccionades per l’associació Mujeres&Cía com una de LASTOP100 dones a Espanya, dins de l’àmbit d’acadèmia. Aprofitant el reconeixement hem anat a parlar amb ella, que sempre és un gust!

– Què és LasTOP100?

És un reconeixement que fa Mujeres&Cía des de fa 8 anys. L’objectiu és donar visibilitat a les figures de dones de tot tipus: joves, grans, amb carreres consolidades, menys conegudes… de tots els àmbits de la vida. La meva candidatura era per l’àrea d’acadèmia, però aquest és només un dels deu camps que es reconeixen. Em sembla una molt bona idea, perquè moltes vegades les dones tenim tendència a no voler figurar i la nostra feina passa més desapercebuda. L’organitzadora, que és una periodista que es diu Mercedes Wullich, ens deia: ‘Que se us vegi, que es vegi que les dones estem presents. Podem ser un model per altres dones, però ens hem d’involucrar, ens hem de fer sentir i donar-nos a conèixer’.

– I com es fa per ser candidata a ser una de les TOP100?

T’han de nominar. A mi em va nominar la Dra. Mercedes Unzeta, i vaig rebre el recolzament de l’Institut i de l’Associació AFATRAC (Associació de Familiars Afectats de Trastorn de Conducta), que és una entitat amb la qual col·laboro perquè penso que és important que els investigadors/es estiguem presents en associacions de temàtiques relacionades amb les que treballem. Tots tenim el mateix objectiu: evitar patiment i que la primera persona surti endavant, i per això necessitem investigació bàsica, investigació clínica i l’ajut de familiars i pacients.

– Quin paper ha de jugar l’investigador en relació amb les associacions?

Fins ara pensava que formador, explicant als pacients i familiars el que sabem sobre les seves malalties: ‘què li passa al teu cervell quan tens aquest trastorn?’, etc. Però crec que la col·laboració ha de servir, també, per definir els problemes que volem investigar. En el dia a dia, els afectats i els familiars, quines necessitats tenen? Intentem trobar solucions a problemes reals. Evidentment, això sense deixar la nostra recerca bàsica que és la que porta a resoldre problemes a mig i llarg termini, però sempre pensant en el que ells i elles necessiten, i per això hem d’estar-hi en contacte.

A més, també penso que cal donar un retorn al col·lectiu quan fas un bloc d’experiments: què expliquis què has obtingut, per a què pot servir… Sembla que a vegades només extraiem les dades i després ens oblidem dels participants o pacients. Els hem de donar alguna cosa a canvi.

– Com a societat, què fem malament en relació als pacients amb trastorns mentals?

Les malalties mentals són les grans desconegudes i les grans estigmatitzades. A ningú se’l jutja per tenir una cama trencada i no poder fer determinades coses, o per tenir diabetis, però, en canvi, si per exemple tens un trastorn bipolar o una problemàtica associada al consum de substàncies, és probable que et sobre-protegeixin, t’ignorin o et culpabilitzin.

– Exactament tu què investigues?

El meu grup de recerca, que s’anomena “Neurobiologia de l’estrès i vulnerabilitat a la psicopatologia”, el que fa és utilitzar models animals (rata i ratolí) per investigar com l’estrès augmenta la susceptibilitat a patir altres patologies: ansietat, addicció a drogues, estrès post traumàtic, etc. Darrerament estem col·laborant amb l’Hospital Parc Taulí de Sabadell, ja que el nostre Institut ha fomentat la creació de la Unitat Mixta Translacional Institut-Parc Taulí. Això per a nosaltres és una gran oportunitat perquè tenim accés, gràcies als companys i companyes que treballen allà, a poblacions amb problemàtiques concretes. Aleshores, ara el que pretenem és traslladar els nostres coneixement en models animals a col·lectius que han patit adversitat primerenca per veure’n l’impacte neurobiològic, i ajudar a comprendre els mecanismes pels quals aquestes persones pateixen.

– Què t’agradaria que et passés professionalment en els propers 5 anys?

M’agradaria ajudar a evitar que experiències primerenques negatives es tradueixin en trajectòries sense sortida. Però això, és clar, no només passa per la ciència, també per canvis socials i polítics.

– Bé, Roser, moltes gràcies!

Moltes gràcies a tu! I també vull aprofitar per agrair el suport a tota la gent que des del principi de la meva carrera m’ha ajudat, als diferents grups de la Unitat de Psicobiologia i, especialment, al grup que estic co-dirigint amb l’Antonio Armario, i a tots els estudiants i col·laboradors que hem tingut des de fa 17 anys. Gràcies a tothom!

Roser Bastida

Dr Adam Ranson interview

“I am focused on understanding how your brain learns to see”

Adam Ranson has just arrived from Cardiff to join our team at INc. He investigates how our brain senses the world around us and adapts to it. He brings with him a two-photon microscopy, a cutting-edge technology that enables doing in vivo studies of the brain. We are sure this is going to be a great opportunity  for everyone in our Institute. In order to get to know a bit more about him and his research, we interviewed him:

Hello Adam, welcome to our Institute! What are your main areas of interest, in Research?

My main long term interest is understanding the sensory areas of the brain, in particular how visual information is processed.

You have millions of neurons there, and each neuron has to connect to a few thousand other neurons and somehow, through these patterns of connectivity between these millions of neurons, our perceptual impression of the world is generated. I am particularly interested in how the connectivity of these circuits forms during early life.

Which are the sensory areas you are more focused on?

As well as the visual cortex I have worked a bit with somatosensory cortex in rodents. Mice have a very nice part of the brain called the barrel cortex, where the whiskers direct information. It is a very cool part of the brain, where there are chunks of brain, called columns, where each of the column corresponds to one whisker. You can actually see when you look from above a recognisable topographic representation of how whiskers are positioned on mouse’s face.

Plus, I am getting more and more interested in where visual information goes after it gets into the early part of the brain, because then it needs to be used by other parts of your brain to guide actions. So, I am trying to understand how this information flows within your brain and results in, for example, your hand being able to reach out accurately to grab an object that you see.

If you had to write a headline that summarizes your research, what would it be?

That’s a difficult one, but I would say “I am focused on understanding how your brain learns to see”. Seeing isn’t a thing that just happens, you learn to see; like my 1-year-old kid, now he is learning to use visual information to guide his actions.

It means that depending on how you learn, the sensory circuits are different?

Yes, exactly. This is a sort of Nature vs. Nurture debate, about how much of the way these connections form is irrespective of your visual experience. I am very interested in looking longitudinally how the circuits change when you start having visual experience.

What could you tell us about the two-photon microscopy that you use in your research?

It is a type of fluorescence microscopy. The main advantage of it over other techniques is that you can penetrate relatively deeply into the brain. You can penetrate around 1mm… it doesn’t sound like very much, but that’s a big mass of the cortex of a mouse. In addition, it allows you to look at neurons in vivo, to a lot of neurons at once and it is very adaptable to look a lot of different things: structure of neurons, activity of neurons, astrocytes, microglia, etc. It is a very versatile technique.

How do you think your research can impact society?

One of the important ways the research can impact society is to help people to understand how brains work. We, the neuroscientists, probably still know very little about brains, but society knows very little about what we do know. Additionally, when you start talking to interested people they want to know more about it. So, a main contribution from my perspective is to give people the enjoyment and the excitement of understanding how this mysterious part of our body works. Plus, there is obviously the epidemic of mental diseases that we hope to contribute in solving in some way, but I think it is important to emphasize how difficult it is to do that. Evidence shows how improvement is very slow despite the enormous investment, it is extremely challenging.

So your research would be at the bottom part of understanding the brain?

Before I came here, I was working in Cardiff University, in Neuroscience and Mental Health Research. There, I did a lot of fundamental research but I also worked in translational research, with mouse models of Autism, trying to understand how sensory processing might be different in those models. My last couple of stuides have been related to this disease.

Talking about collaborations… are there any groups here in the INC you would like to collaborate with?

Yes, Carlos Barcia, who has been my main contact here and helped me to settle in. He is the first person I have been talking to, actually, but we see a lot of potential lines of collaborations. He does some work about how brain vasculature may reorganize when you have a tumour. With the two photon microscope you can inject some dye into the mouse and this causes all the vasculature to become fluorescent, so you can monitor it longitudinally and see how it’s morphology charges over time.

So you think the two-photon microscope can help other groups in the INC?

Yes, it is very adaptable in terms of types of cells to study – microglia, astrocytes, neurons – and different processes within the cells – dendritic plasticity, visualising mitochondria, etc. You can get good insights using this.

Great, thank you very much, Adam. We wish you the best in our Insitute!

Laura Llobet

Mi tesis doctoral (Tatiana Leiva)

“Realizar una tesis doctoral va mucho más allá de alcanzar conocimientos desconocidos; también aprendes a gestionar tiempos, a buscar soluciones y a responsabilizarte de que un proyecto salga adelante”

Las células tienen mecanismos propios que les sirven para sobreponerse a los estímulos nocivos. Las motoneuronas, que son las neuronas encargadas de activar músculos o glándulas, no son una excepción. Después de una lesión traumática en un nervio periférico, por ejemplo, estos mecanismos de protección se activan para intentar que la motoneurona dañada sobreviva. No obstante, dependiendo del tipo de lesión, estos mecanismos pueden bloquearse o ser insuficientes.

En nuestro laboratorio vimos que uno de los mecanismos endógenos de neuroprotección más importantes es la activación de la autofagia. Este proceso se encarga de degradar ciertas proteínas y orgánulos celulares obteniendo energía y reciclando el material intracelular.

Sin embargo, en mi tesis doctoral explico cómo vimos, en un modelo animal con una lesión equivalente a la que puede producirse, por ejemplo, después de un accidente de tráfico, que en las motoneuronas dañadas se producía un bloqueo de la autofagia, impidiendo que las proteínas y orgánulos alterados por la lesión pudieran degradarse.

Pensamos entonces que, tal vez, potenciando la autofagia, estas motoneuronas podrían sobrevivir después de la lesión. En un primer experimento, un tiempo después de que se hubiera producido la lesión en el animal, administramos un activador de la autofagia. Creíamos que morirían menos motoneuronas, pero no fue así. En cambio, sí que conseguimos una mayor supervivencia celular cuando administramos el mismo fármaco antes de que se produjera la lesión.

Creímos que si consiguíamos encontrar la manera de activar la autofagia muy tempranamente post-lesión, quizás se promovería neuroprotección. Y así fue. ¡Lo logramos! Mediante terapia génica comprobamos que potenciando la autofagia o la mitofagia (que es una autofagia selectiva) justo después de que se produjera la lesión, se incrementaba la supervivencia de las motoneuronas. Además, vimos algo muy interesante: en animales lesionados en el nervio ciático, el fármaco era capaz de regenerar el nervio. ¡No solamente evitaba la muerte celular, sino que promovía la regeneración!

La potenciación de la autofagia podría ser una diana efectiva, entonces, para incrementar la supervivencia y regeneración de las motoneuronas después de una lesión en el nervio periférico, y esto podría ser extrapolable a otras patologías neurodegenerativas. Hay que seguir investigando…

Realizar una tesis es una experiencia difícil, pero a la vez muy satisfactoria. Durante el proceso vives una montaña rusa de sentimientos. Cuando todo sale rodado (pocas veces pasa), sientes una alegría y satisfacción indescriptibles, pero otras veces te sientes perdido y te ayudas de tus compañeros y directores para sacar la cabeza. Aún así, recomiendo mucho la experiencia. Creo que realizar una tesis doctoral va mucho más allá de alcanzar conocimientos desconocidos; también aprendes a gestionar tiempos, a buscar soluciones y a responsabilizarte de que un proyecto salga adelante.

Tatiana Leiva

La meva tesi (Míriam Javier)

‘Tot i que la situació econòmica en ciència no és gens fàcil, hem de ser optimistes i seguir unint esforços per continuar contribuint en el que és sense dubte un dels pilars més importants d’aquesta societat!’

La meva tesi doctoral tenia el títol de: “Paper de la senyalització mediada per PS/γ-secretasa durant el desenvolupament neuronal i la degeneració”. Aquest projecte va sorgir de la idea que per poder comprendre les malalties neurodegeneratives, primer cal entendre aquells mecanismes comuns que regulen tant el desenvolupament de les neurones com la seva degeneració.

Durant la tesi, vaig centrar-me en l’estudi d’una proteïna anomenada Presenilina-1 (PS1), que desenvolupa funcions importants tant durant el desenvolupament del sistema nerviós central, com del cervell adult. Entre les seves funcions, destaca que forma part d’un complex anomenat PS/γ-secretasa que s’ocupa de tallar altres proteïnes perquè aquestes puguin desenvolupar la seva funció correctament. S’ha vist que persones amb Alzheimer familiar tenen mutacions en el gen que codifica PS1, i això provoca que les proteïnes no es puguin processar correctament. L’exemple més conegut d’una proteïna tallada per aquest complex és APP, una proteïna que a l’escindir-se, genera els pèptids Aß, que s’acumulen en els cervells de pacients d’Alzheimer. Hi ha moltes proteïnes més, però, que són tallades per PS/γ-secretasa, com els receptors EphA i ErbB, en els que vam centrar els nostres estudis fent servir dos models de ratolí de neurodegeneració.

Els nostres resultats demostren per primer cop que PS/γ-secretasa talla EphA3, generant un fragment que afavoreix que els axons de les neurones s’allarguin. Això és important perquè fins al moment el paper d’EphA3 només s’havia relacionat amb la funció contrària, de reducció de llargada dels axons. Aquests resultats suggereixen doncs que EphA3 té funcions diferents segons si és o no processat per PS/γ-secretasa.

El més destacable d’aquesta recerca és que demostra que hi ha una relació entre processos que regulen el desenvolupament i la neurodegeneració, obrint així la porta a explorar les interaccions que pot haver-hi entre aquests dos processos.

He de dir que el procés de fer una tesi doctoral no sempre és fàcil i requereix molt de sacrifici, però si fas un balanç compensa i molt. Ara mirant enrere, em quedo amb tot el que he après (que no és poc) durant aquests gairebé 6 anys que he estat a l’INc, i sobretot amb tota la gent que m’ha envoltat. Especialment, als companys de laboratori i al meu director de tesi.

Tot i que la situació econòmica en ciència no és gens fàcil, hem de ser optimistes i seguir unint esforços per continuar contribuint en el que és sense dubte un dels pilars més importants d’aquesta societat!

Míriam Javier Torrent

La meva tesi (Abel Eraso)

“Fer una tesi doctoral sempre és un procés difícil, però (…) sens dubte tornaria a repetir i animo a tothom a que ho intenti… i si pot ser estudiant astròcits millor!”

Durant la meva tesi vaig estudiar els astròcits, unes cèl·lules del sistema nerviós que han estat molt menys estudiades del que la seva complexitat segurament requereix. Fins fa pocs anys, es considerava que només servien per controlar l’homeòstasi del cervell, però recentment s’està descobrint que estan implicades en funcions cerebrals molt més complexes, com modular la comunicació entre neurones (les sinapsis), regular les ones cerebrals globals o participar en els processos d’aprenentatge i memòria.

En el meu cas, vaig estudiar el fenomen de plasticitat astrocitària, és a dir, aquells canvis que es produeixen en els astròcits en resposta a experiències. Mentre que amb l’aprenentatge, a través de la proteïna CREB, les neurones canvien les seves connexions sinàptiques, aquesta mateixa proteïna als astròcits el que fa és modificar les respostes de calci i l’alliberació de lactat, dos mecanismes mitjançant els quals els astròcits es poden comunicar amb la resta de cèl·lules del cervell.

També vaig estudiar com funcionen els seus mitocondris. Com potser ja sabreu, els mitocondris són els orgànuls cel·lulars encarregats de l’obtenció d’energia i, en la majoria de cèl·lules, ho fan a partir de consumir glucosa. En la meva tesi explico com vam veure que els mitocondris dels astròcits, a més de glucosa, també poden utilitzar altres substàncies, com ara àcids grassos, per produir energia.

Aquests descobriments són importants perquè contribueixen a la comprensió biològica dels astròcits, i demostren que la proteïna CREB pot ser element clau en l’aprenentatge i la memòria també en astròcits, on produeix fenòmens específics de plasticitat. Això podria ajudar a entendre millor certes malalties, com ara l’Alzheimer.

Fer una tesi doctoral sempre és un procés difícil, però en el meu cas he de dir que vaig comptar amb dues grans directores de tesi i amb uns companys i companyes de laboratori i col·laboradors genials, que em van facilitar molt les coses. Això sumat a que els resultats van acompanyar fa que pugui dir que sens dubte tornaria a repetir i animo a tothom a que ho intenti… i si pot ser estudiant astròcits millor! Encara tenen molt per ensenyar-nos!

 

Abel Eraso Pichot