Entrevista al Dr. Carlos Barcia

“La neuroinflamación tiene un papel importantísimo en la muerte neuronal progresiva que sucede en la enfermedad de Parkinson”

El Dr. Carlos Barcia es el líder del grupo de investigación en Neuro-immunidad. Estudia la Neuro-inflamación en el Sistema Nervioso Central y su implicación en los procesos neurodegenerativos. En esta entrevista nos habla de la respuesta immune cerebral en la enfermedad de Parkinson:

  1. ¿Qué es la enfermedad de Parkinson?

Como James Parkinson la definió, es un síndrome neurológico que engloba una serie de síntomas. Principalmente, la enfermedad se define por una falta de movimiento (acinesia) o un enlentecimiento de los movimientos (bradicinesia), pero también pueden aparecer otras alteraciones. Es muy característico y muy conocido el temblor generalizado, pero no siempre se da. También pueden aparecer trastornos posturales, típicamente que el paciente se muestra encorvado, además de otras alteraciones no motoras. Los síntomas no motores son menos conocidos pero también son problemáticos para el paciente: alteraciones ortostáticas, depresión, o incluso, en estados avanzados, alteraciones cognitivas. Fundamentalmente, todas estas manifestaciones clínicas están causadas por una falta de dopamina en el cuerpo estriado del cerebro, debida a la muerte de un tipo de neuronas de la sustancia negra del mesencéfalo. Estas neuronas se mueren, pero no sabemos por qué…

  1. ¿Hay sospechas?

Hay hipótesis. Hay algunas familias que desarrollan parkinsonismo que tienen alteraciones genéticas muy claras, pero no todos los enfermos de Parkinson tienen estas mutaciones.

Se piensa, también, que hay factores ambientales, como la exposición a algunos pesticidas, que podrían alterar las estructuras celulares, a diferentes niveles, y causar la muerte neuronal dopaminérgica. Estos pesticidas, tipo rotenona, se parecen a los agentes neurotóxicos que nosotros utilizamos en experimentación para causar una enfermedad de Parkinson de forma artificial. Pensamos que algunos pacientes podrían haber estado expuestos a estos pesticidas y haber desarrollado la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, todavía no se ha podido demostrar una causa-efecto: no es que cuando aparecieron los pesticidas apareció la enfermedad de Parkinson, o que donde haya estos pesticidas haya más casos. Sin embargo, podrían ser un desencadenante en individuos con alguna predisposición.

  1. ¿Cómo ha evolucionado la investigación de esta enfermedad?

En las últimas dos décadas ha habido progresos muy importantes a la hora de entenderla. Ha habido un gran avance en la información, desde muchos puntos de vista: bioquímico, genético, molecular, celular… Pero, realmente, no sabemos todavía el origen.

  1. ¿Y en los tratamientos?

En los años 60 se descubrió la L-Dopa, un fármaco que una vez llega al cerebro, se convierte en dopamina y, así, compensa la dopamina que se deja de generar tras la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. Este hallazgo fue un punto de inflexión muy importante, porque permitió tratar los síntomas de la enfermedad.

Hoy en día todavía se usa la L-dopa, u otros fármacos análogos a la dopamina, generalmente en combinación con otros compuestos que alargan el tiempo de acción de estos medicamentos. Los pacientes tienen una calidad de vida bastante aceptable, pero, a pesar de que el tratamiento es bueno, el proceso degenerativo sigue avanzando.

Otra opción terapéutica es la cirugía, la llamada estimulación cerebral profunda. La muerte neuronal dopaminérgica produce, en distintas áreas cerebrales, unas lesiones o alteraciones en cadena, que hacen que haya zonas que se hiperactiven. La cirugía trata de poner un electrodo intracraneal, con un cable conectado, para dormir los núcleos hiperactivados. Los resultados son muy espectaculares, porque realmente la mejoría es muy visible, pero esta terapia solamente se hace en algunos pacientes de elección, que cumplen una serie de condiciones.

  1. ¿Cuáles son los obstáculos o retos que se encuentran en la investigación?

Yo creo que el primer reto es encontrar el origen de la enfermedad.  A pesar de que hay muchos grupos en el mundo que estudiamos este síndrome, todavía desconocemos cuál es el origen.

Otro reto sería diagnosticar la enfermedad de forma precoz: cuando el paciente llega a la clínica es porque empieza a notar los síntomas y, en este momento, ya se han muerto alrededor del 70 % de las neuronas de la sustancia negra. Llegados a este punto, sería muy difícil poder hacer algún tratamiento curativo, porque el proceso neurodegenerativo ya está muy avanzado. Igualmente, hoy por hoy, no existe ningún tratamiento que pueda revertir el daño neuronal producido por la enfermedad: suponiendo el caso ideal de que llegara a la clínica una persona que supiéramos 100% seguro que iba a tener la enfermedad de Parkinson, ¿qué podríamos ofrecerle? Ahora mismo, nada. Este sería el tercer reto.

  1. ¿Qué tipo de investigación estáis realizando en vuestro equipo?

Básicamente, encontrar agentes terapéuticos que modifiquen el transcurso de la enfermedad. Nuestra hipótesis es que la neuroinflamación tiene un papel importantísimo en la muerte neuronal progresiva.

En modelos de la enfermedad de Parkinson, se ha visto que hay unas células del sistema nervioso central, las células microgliales, que están activadas de forma exacerbada. Estas células se encargan de las primeras fases de la respuesta inmunológica en el sistema nervioso, actuando como macrófagos cuando reciben señales neuronales que las activan.

Nuestra teoría es que estas señales están exageradas en los enfermos de Parkinson, y que esto produce la fagocitosis masiva de las neuronas dopaminérgicas. Creemos  que, si bloqueáramos estos mensajes, podríamos reducir el daño en el cerebro y, por eso, estamos trabajando en diferentes moléculas y encargadas de la motilidad microglial y de los receptores que se encargan de esa fagocitosis.

  1. ¿Hay alguna otra enfermedad que también esté relacionada con la neuroinflamación?

Sí, la neuroinflamación aparece prácticamente en cualquier lesión del tejido nervioso.  Por ejemplo, también está relacionada con el daño que se produce después de un traumatismo craneal: tras una lesión de este tipo, algunas neuronas se mueren al momento, pero hay otras que, aunque en un principio no estaban dañadas y eran viables, también son eliminadas por la microglía. Esto sucede porque la señalización que se produce va más allá de lo que debe. Algo similar a lo que ocurre en nuestros modelos de neurodegeneración. Así, si podemos evitar que esto suceda, reduciremos el daño, y esto ha sido probado con éxito en ratones. Ahora se trata de probar un tratamiento similar en modelos de enfermedad de Parkinson, que es en lo que estamos trabajando en este momento.

Amelia-Kate Larkins

Entrevista a la Dra. Rosario Moratalla

“Seguramente, cuando descubramos qué es lo inicia la muerte neuronal en el Parkinson, tendremos la cura de la enfermedad”

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El primer seminario del año lo hizo la Dra. Rosario Moratalla, del Instituto Cajal de Madrid- CSIC. Su grupo de investigación se dedica, principalmente, a estudiar la dopamina y su implicación en la enfermedad de Parkinson. Tuvimos el placer de poder hacerle esta entrevista:

  1. ¿Qué es exactamente la dopamina?

La dopamina es un neurotransmisor, una molécula química que se sirve para transmitir una información entre neuronas u otras células del sistema nervioso.

  1. ¿Qué relación tiene con la enfermedad de Parkinson?

El Parkinson se produce, fundamentalmente, porque un tipo de las neuronas que producen dopamina se mueren: las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, parte compacta. Estas neuronas proyectan sus fibras nerviosas al cuerpo estriado, que se encarga de la planificación, organización y ejecución de los movimientos voluntarios. Entonces, al morir las neuronas de la sustancia negra parte compacta, la falta de dopamina en el estriado produce los síntomas motores del Parkinson, temblor y bradicinesia e inestabilidad postural, principalmente.

  1. ¿Y por qué se produce esta muerte?

Esa es la pregunta del millón. Esta respuesta es la que los investigadores clínicos y básicos estamos buscando… No sabemos todavía qué es lo que la inicia. Hay muchas teorías y, seguramente, cuando lo descubramos, tendremos la cura de la enfermedad de Parkinson.

  1. ¿Qué tratamientos son los más eficaces hoy día para tratar esta enfermedad?

Hoy en día, igual que hace 60 años, el tratamiento de elección es la L-Dopa. Se trata de un fármaco que, cuando llega al cerebro, se transforma en dopamina. En todos estos años no se ha encontrado ningún otro medicamento que sea más eficaz. Hay otros tratamientos farmacológicos, como los inhibidores del metabolismo de la dopamina o los agonistas dopaminérgicos, pero no son tan eficientes.

Otros tipos de terapias son la estimulación cerebral profunda, que se está aplicando hoy en día, y las terapias génica y celular, que se están investigando; pero ninguno de estos tratamientos cura, hoy por hoy, la enfermedad.

  1. ¿La terapia celular sería introducir células nuevas en el cerebro?

Sí, es una estrategia que se está estudiando. Consiste en trasplantar en el cuerpo estriado del cerebro células capaces de sintetizar dopamina. Sin embargo, parece ser que estas células, aunque están sanas, cuando se trasplantan en un hábitat parkinsoniano, acaban adquiriendo señales de daño y por tanto también están en riesgo de muerte celular. Aunque hay que admitir que esto se ha visto después de 10-15 años del trasplante.  Se está trabajando muy activamente en esta línea de investigación para establecer protocolos seguros que eliminen estos defectos y conseguir una mejor integración de las células en el tejido huésped.

  1. ¿Cuántos años pasan desde que empieza el proceso de Parkinson y la persona siente los síntomas?

Pueden pasar, tranquilamente, unos 5-10 años, porque hasta que no se han muerto alrededor del 60% de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, no aparecen los síntomas motores de la enfermedad. Esto nos da una idea de la increíble capacidad del sistema dopaminérgico para compensar la falta de dopamina. Nuestro organismo está preparado para producir mucha más de la que necesitamos.

  1. Y, aparte de controlar el movimiento, ¿qué otras funciones tiene la dopamina en el cuerpo?

La dopamina es uno de los neurotransmisores principales y está implicada en multitud de funciones. Entre otras, en los procesos de aprendizaje y memoria, en regular el estado de ánimo, en la toma de decisiones y en las adicciones. De esto se ocupan las neuronas dopaminérgicas del sistema límbico, que son un poco diferentes de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.

  1. ¿Qué tiene que ver la dopamina con el placer?

¡Tiene que ver todo! Porque es uno de los neurotransmisores más importantes del sistema de recompensa. Liberamos dopamina, por ejemplo, cuando estamos hambrientos y comemos, cuando tenemos sed y bebemos. La dopamina juega un papel esencial en la continuidad de las especies, porque, en el sistema límbico, la segregamos cuando hacemos cosas que hacen que los individuos sobrevivamos y la especie continúe, como mantener relaciones sexuales o alimentarnos. Por eso sentimos placer cuando hacemos estas actividades.

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  1. ¿Y esto puede verse afectado por el tratamiento con L-Dopa?

Claro, cuando administramos L-Dopa, el fármaco va a todos los sistemas dopaminérgicos, no solamente a la sustancia negra. En el circuito límbico, el tratamiento con L-Dopa puede producir el síndrome de desregulación dopaminérgica, en el que los pacientes se pueden hacer adictos al tratamiento, presentar hipersexualidad, compras compulsivas, ludopatía, conductas de riesgo, etc.

  1. Vuestro grupo también trabajaba estudiando cómo algunas drogas de abuso, como la cocaína o el éxtasis, actúan sobre los circuitos dopaminérgicos. ¿A qué conclusiones estáis llegando en este campo?

Hace años, trabajábamos estudiando qué hacía la cocaína en el sistema nervioso. Lo que vimos fue que tanto sus efectos placenteros como los motores se producen porque actúa sobre los receptores dopaminérgicos D1.

Más recientemente, ya en el Instituto Cajal, trabajamos estudiando los efectos neurodegenerativos del éxtasis y de las anfetaminas. Estas sustancias ocasionan la pérdida del 80% de los axones de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, y también pueden provocar la muerte de estas células. Los axones pueden recuperarse a largo plazo, pero las neuronas de la sustancia negra que se han muerto no se recuperan nunca.

  1. ¿En qué estáis trabajando ahora en tu grupo de investigación?

Estamos trabajando en varias líneas de investigación.

La primera es en el estudio de los mecanismos moleculares que producen uno de los efectos secundarios más incapacitantes del tratamiento con L-Dopa: las disquinesias. Es una alteración por la que los pacientes tienen movimientos involuntarios anormales que no pueden o les es difícil parar aparte de las distonías del tronco y de las extremidades. Si consiguiéramos inhibir las disquinesias sin reducir los efectos terapéuticos de la L-DOPA, mejoraríamos mucho la calidad de vida de estas personas.

En otra línea de investigación, estamos explorando distintas terapias alternativas, como la estimulación magnética transcraneal, que ya ha dado resultados muy prometedores en otros trastornos cerebrales como la depresión.

También estamos desarrollando nuevos radiotrazadores con el objetivo de identificar sujetos de riesgo para el diagnóstico precoz de la enfermedad de Parkinson y prevenir el proceso degenerativo sin tener que esperar a que aparezcan los síntomas motores para poder hacer el diagnóstico.

Finalmente, estamos estudiando los mecanismos celulares y moleculares de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en células y neuronas derivadas de pacientes parkinsonianos. Buscamos identificar las causas de esta degeneración y ver si podemos, mediante ingeniería genética, revertirlas y detener el proceso. Dentro de esta línea, también estamos investigando el trasplante de neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre, para proporcionar una solución a largo plazo para los síntomas motores del Parkinson. Este proyecto lo estamos llevando a cabo en colaboración con el Dr. Vicario, del Instituto Cajal.

  1. ¿Cuáles piensas que serán las estrategias terapéuticas de futuro para tratar la enfermedad de Parkinson?

Se basarán en detectar sujetos de riesgo en estadios muy tempranos de la enfermedad, mediante trazadores o biomarcadores, para prevenir o detener el desarrollo del proceso degenerativo mediante la intervención clínica temprana. Tampoco descarto la terapia génica ni la celular, que proporcionarían remedios duraderos para esta patología.

  1. Y ya para acabar, si pudieras salvar solamente uno de tus artículos de un incendio, ¿cuál elegirías y por qué?

Es difícil elegir cuando todos los artículos se han hecho con mucho esfuerzo e ilusión, pero, si lo tengo que hacer, elegiría el artículo en el que establecimos la activación de ERK y FosB y la necesidad de la falta extrema de dopamina en el núcleo caudado-putamen para la aparición de las disquinesias inducidas por L-DOPA. Estos resultados han sido replicados en otros laboratorios y, además, abrieron nuevas líneas de investigación básica y ampliaron el abanico de terapias alternativas.  Este artículo que publicamos en el 2006, tuvo y sigue teniendo un gran impacto en el campo en nuestra área de investigación.

¡Muchas gracias, Rosario!

Roser Bastida Barau