Entrevista al Dr. Jose Miguel Lizcano

“El laboratorio me atrap√≥: empiezas haci√©ndote una pregunta y luego te viene otra y ya no puedes parar”

El Dr. Jose Miguel Lizcano co-lidera el grupo de investigaci√≥n Prote√≠nas quinasas y transducci√≥n de se√Īales. Seg√ļn dice, va “donde estas prote√≠nas le lleven: c√°ncer, Alzheimer, diabetes‚Ķ”. Desde hace unos a√Īos, entre otros proyectos, est√° trabajando en colaboraci√≥n con una empresa farmac√©utica para desarrollar un f√°rmaco anticancer√≠geno. Lo explic√≥ en un seminario del Instituto hace unas semanas. La sala no pod√≠a estar m√°s llena. Se me contagia su entusiasmo mientras le hago estas preguntas:

  1. Impartiste un seminario en el Instituto acerca de un f√°rmaco antitumoral que est√°is desarrollando. ¬ŅC√≥mo empez√≥ todo?

Un d√≠a de 2012, una empresa Biofarmac√©utica, Ability Pharmaceuticals SL, llam√≥ a nuestra puerta: ten√≠an una mol√©cula que, en estudios preliminares, parec√≠a que podr√≠a funcionar como antitumoral. ¬ŅPor qu√© funcionaba? Eso no lo sab√≠an‚Ķ Necesitaban inversores que les ayudaran a desarrollar el f√°rmaco y los inversores no quer√≠an arriesgar si no ten√≠an una idea de su mecanismo de acci√≥n. Por eso nos vinieron a buscar.

  1. ¬ŅY por qu√© a vosotros?

Porque los f√°rmacos antitumorales normalmente act√ļan sobre las v√≠as de se√Īalizaci√≥n celular, que es lo que nosotros estudiamos. Somos expertos en unas prote√≠nas que regulan estas v√≠as: las prote√≠nas quinasas, y vamos a donde ellas nos lleven: c√°ncer, Alzheimer, diabetes‚Ķ

  1. ¬ŅQu√© son las v√≠as de se√Īalizaci√≥n?

Son circuitos de proteínas quinasas que se activan y se desactivan en cadena, las unas a las otras, para regular la vida de la célula. Cuando llega un impulso para que la célula se divida, por ejemplo, hay unas proteínas que se activan y hacen que se inicie el proceso. Cuando la división celular acaba, si todo funciona correctamente, estas proteínas se desactivarán. Sin embargo, puede suceder que haya una mutación y que una de estas proteínas reguladoras se quede siempre activada. Esto podría dar lugar a cáncer o a otras enfermedades: diabetes, enfermedades neurodegenerativas, etc.

  1. ¬ŅY qu√© descubristeis sobre el mecanismo de acci√≥n del f√°rmaco?

Bien, la mayoría de los antitumorales que se utilizan hoy en día son fármacos quimioterápicos que provocan que las células tumorales mueran por apoptosis (un proceso que sucede constantemente en nuestro cuerpo por el que las células mueren de forma programada y ordenada). En cambio, comprobamos que el ABTL0812 utiliza otras vías para producir la muerte de estas células: provoca que el mecanismo de reciclaje celular, la autofagia, se acelere de forma masiva hasta que la célula no puede soportarlo y muere.

  1. Entonces, ¬Ņser√≠a una alternativa a la quimioterapia?

Más que una alternativa, creemos que puede funcionar muy bien en combinación con otros fármacos. Hemos visto que ABTL0812 potencia varias veces los efectos de la quimioterapia, de manera que si se administraran los dos fármacos simultáneamente, podría bajarse la dosis de quimioterapia y reducir sus efectos tóxicos.

  1. ¬ŅY este f√°rmaco servir√≠a para todos los tipos de c√°ncer?

Se ha demostrado in vitro y en modelos animales (ratones) que funciona en diversos tipos de tumores: páncreas, pulmón, endometrio, glioblastoma, neuroblastoma, etc. pero, por una decisión empresarial los estudios clínicos se dirigen a pacientes de cáncer de pulmón escamoso y cáncer de endometrio. Estos dos tipos de cáncer son muy agresivos y existen escasas opciones terapéuticas en el mercado, por lo que es más sencillo poder llevar a cabo los estudios clínicos.

Ahora el fármaco está en fase clínica 2, probando su eficacia en pacientes oncológicos. Para desarrollar esta fase del estudio, es necesario convencer al oncólogo de que lo pruebe en sus pacientes y esto es más fácil cuando hay pocas alternativas.

  1. Trabaj√°is con una farmac√©utica bastante peque√Īa, ¬Ņqu√© ventajas tiene trabajar con una compa√Ī√≠a as√≠ respecto a con una gran industria?

Cuando estaba en Escocia trabajaba con farmac√©uticas grandes y, aunque era muy interesante, me parec√≠a que ten√≠an mucha m√°s informaci√≥n de la que me daban. La comunicaci√≥n era muy diferente y la implicaci√≥n tambi√©n. Las compa√Ī√≠as m√°s peque√Īas te permiten un trato personal y las complicidades que se establecen dif√≠cilmente las tendr√°s con las ‚Äėbig pharma‚Äô. Con esta empresa, que es un spin off del Parc de Recerca UAB, tenemos una relaci√≥n muy estrecha.

Desde el principio hemos sido muy conscientes del poco dinero con el que cont√°bamos, aunque la empresa ha hecho un muy buen trabajo para captar inversiones. Despu√©s conseguimos financiaci√≥n p√ļblica: el MINECO nos concedi√≥ un proyecto INNPACTO, y se pudo contratar a la Dra. Tatiana Erazo, una investigadora muy competente que ha resultado clave en este estudio. Hemos tenido que procurar hacernos las preguntas adecuadas, para optimizar los recursos.

  1. El nombre del f√°rmaco es un poco extra√Īo… ¬ŅDe d√≥nde viene?

No es un nombre comercial, todavía. De momento es solamente un código. Las letras vienen del nombre de la empresa: Ability Pharmaceuticals.

  1. Adem√°s de trabajar en ‚Äúdescifrar‚ÄĚ exactamente el mecanismo de acci√≥n de este f√°rmaco, ¬Ņten√©is alguna otra l√≠nea de investigaci√≥n activa en estos momentos?

Sí, también estamos buscando compuestos que inactiven o degraden la proteína ERK5, una quinasa que juega un papel primordial en cánceres de estirpe neuronal como el neuroblastoma y el glioblastoma.

Hacemos ciencia b√°sica pero siempre buscando la traslacionalidad, que es algo que aprend√≠ de la Dra. Mercedes Unzeta. Ella siempre dec√≠a: ‚Äėestamos en la Facultad de Medicina, nuestra investigaci√≥n tiene que poderse aplicar‚Äô.

Pienso que es muy importante hacer investigaci√≥n b√°sica, porque a veces nos centramos en las consecuencias de la enfermedad sin buscar las causas. Sin embargo, en los √ļltimos a√Īos ha habido un gran recorte en las ayudas para la investigaci√≥n en general, y en la investigaci√≥n b√°sica todav√≠a m√°s.

  1. De todos tus art√≠culos, ¬Ņcu√°l salvar√≠as de un incendio?

El artículo central de mi tesis, porque eso es lo que me puso de alguna manera en el mapa. Era la primera vez que se purificaba la proteína con la que yo trabajaba. Lo publicamos en una buena revista.

  1. Cu√°ndo estudiabas la carrera, ¬Ņten√≠as claro que quer√≠as ser cient√≠fico de laboratorio?

No. Empecé biología porque no sabía qué hacer. Después, cuando estuve en tercer curso, me decepcionó el hecho de tener que estudiar geología y otras materias que no me gustaban. Entonces, cambié de universidad y empecé bioquímica. En cuarto o quinto curso comencé a ir al laboratorio y me atrapó: empiezas haciéndote una pregunta y luego te viene otra y ya no puedes parar.

Pero bueno, realmente yo cuando ten√≠a 18 a√Īos lo que quer√≠a ser m√ļsico. Guitarrista. En Escocia ten√≠amos un grupo que se llamaba Sala4‚Ķ

  1. ¬ŅCu√°ndo fuiste a Escocia?

Fui ya mayor, con 34 a√Īos. Termin√© la tesis y primero fui a hacer una estancia post-doctoral en el Trinity College de Dubl√≠n y luego, 6 a√Īos en Dundee, Escocia. All√≠ estuve en un centro top, el MRC Protein Phosphorylation Unit, que es un sitio muy competitivo donde hab√≠a investigadores muy buenos de todo el mundo. Pod√≠a centrarme totalmente en el laboratorio sin tener que preocuparme por el dinero, porque ten√≠amos muchos recursos. El l√≠mite lo pon√≠a la capacidad de cada uno. Y descubr√≠ que mi personalidad sirve para esto: soy perseverante, me gusta trabajar duro y tengo pasi√≥n por la ciencia.

Mi problema ahora  es que me gusta mucho el laboratorio pero entre el tiempo que dedico a buscar financiación y el que dedico a las clases, en el laboratorio puedo estar bien poco.

  1. ¬ŅVolver√≠as a irte al extranjero a hacer investigaci√≥n?

S√≠, pero es complicado. Somos profesores de universidad y no tenemos la capacidad de cambiar de instituci√≥n. Antes hab√≠a un programa de sab√°ticos pero ya hace a√Īos que se ha suspendido. Considero que esto no es bueno para un investigador: de la movilidad y del contacto con otros colegas te reciclas y sacas la motivaci√≥n necesaria para seguir haciendo investigaci√≥n competitiva.

A los que est√°n empezando les dir√≠a que se vayan fuera y que exploren sus l√≠mites. Que viajen, que les d√© el aire. Cambias de situaci√≥n, de pa√≠s, conoces a gente de todo el mundo que tiene tus mismos intereses‚Ķ Vas ampliando el capital de tu cabeza, que es lo que importa. Las diferentes experiencias que vives son las que te van a dar un punto de vista √ļnico.

Roser Bastida Barau

Entrevista a la Dra. Olga Pe√Īagarikano

‚ÄúYa nos hemos olvidado de la idea de encontrar qu√© es el autismo como una √ļnica cosa‚ÄĚ

La Dra. Olga Pe√Īagarikano, del Departamento de Farmacolog√≠a de la Euskal Herriko Unibertsitatea, investiga sobre el trastorno del espectro autista. El viernes pasado vino a dar un seminario en el Instituto y aprovechamos para hacerle algunas preguntas sobre esta enfermedad: d√≥nde estamos y hacia d√≥nde vamos.

  1. La palabra autismo es un saco muy grande donde entran casos muy distintos. ¬ŅQu√© tienen en com√ļn todas las personas que se diagnostican de autismo?

El autismo es un desorden del comportamiento. Engloba muchos casos distintos pero hay dos criterios que se tienen que cumplir: uno es una deficiencia en el comportamiento social y el otro, la presencia de comportamientos repetitivos e intereses restringidos. Muchas veces estas personas también tienen otras alteraciones: hiperactividad, déficit de atención, epilepsia, etc., pero esto depende de cada caso.

  1. ¬ŅQu√© hace que sea una patolog√≠a y no una diversidad?

Son las dos cosas, yo creo. El comportamiento humano tiene todo un abanico de posibilidades, y el autismo está en un extremo de este rango. Lo consideramos patología cuando la persona no puede llevar una vida normal. En cambio, si te defiendes en el día a día, puedes tener una mayor o menor capacidad de interacción social pero no será considerado una patología.

  1. ¬ŅPuede haber subjetividad cultural en el diagn√≥stico?

Hasta hace poco, el diagnóstico era muy arbitrario y dependía principalmente de la opinión relativamente subjetiva del especialista clínico, pero ahora se han estandarizado los métodos para unificar los criterios. Hay cuestionarios para el comportamiento social y cuestionarios para el comportamiento repetitivo que se utilizan, en principio, por todo el mundo.

  1. ¬ŅQu√© pasa en los cerebros de las personas con autismo?

Esto es lo que tenemos que descubrir. Hoy en d√≠a todav√≠a no se sabe. Hemos visto distintas alteraciones, pero nada que sea com√ļn para todas estas personas. Seguramente lo que encontremos sean subgrupos de pacientes a los que les fallen cosas diferentes.

  1. ¬ŅY estas alteraciones son en alguna √°rea del cerebro concreta?

Hay varias √°reas que pueden estar afectadas: la corteza prefrontal, el circuito cortico-estriado, la am√≠gdala, el cerebelo… No hay una estructura determinada.

  1. Ha habido mucho debate sobre la causa de esta enfermedad: problemas durante el embarazo, gen√©tica‚Ķ ¬ŅT√ļ qu√© piensas?

Hoy en día se ha demostrado que es principalmente genética, pero también hay un gran factor ambiental. La persona tiene una predisposición pero necesita que suceda algo durante el embarazo o la etapa perinatal para desarrollarla.

  1. ¬ŅQu√© pasa con los gemelos?

Justamente en estudios con gemelos fue donde se demostró el componente genético. En gemelos monocigóticos, hay hasta un 90% de concordancia.

Sin embargo, hay dos tipos de autismo: el autismo del que no conocemos su etiología y el autismo sindrómico (asociado a otros síndromes del neurodesarrollo con causa genética conocida). Dependiendo del origen, encontraremos más o menos carga genética.

  1. Hay algunas personas con autismo que tienen capacidades extraordinarias. ¬ŅPor qu√©?

S√≠, muchos de los grandes genios eran autistas, pero no se sabe por qu√© pueden tener estas capacidades… Y es algo que merecer√≠a la pena estudiar, porque estudiando a personas que son maravillosas en ciertos aspectos, seguramente tendr√≠amos informaci√≥n de por qu√© luego otras tienen problemas en estas mismas cosas. Lo que pasa es que hay prioridades a la hora de estudiar y, generalmente, estudiamos lo que falla, porque es m√°s urgente. La hip√≥tesis que se baraja es que en el autismo hay diversas √°reas neuronales que se ven afectadas y, en compensaci√≥n, hay otras que se ven aumentadas.

  1. Hoy en d√≠a hay muchas m√°s personas diagnosticadas de autismo que a√Īos atr√°s. ¬ŅEs debido a que han mejorado las t√©cnicas para el diagn√≥stico o realmente ha aumentado el n√ļmero de casos?

Yo creo que, principalmente, han mejorado las t√©cnicas para el diagn√≥stico, pero puede ser que el ambiente haya hecho que aumente el n√ļmero de casos: cada vez hay m√°s poluci√≥n, m√°s estr√©s‚Ķ

  1. ¬ŅY la edad de los padres?

Sí, parece ser que también afecta. La edad principalmente del padre, más que de la madre.

  1. ¬ŅCu√°l es el tratamiento que se utiliza para tratar el autismo?

Desgraciadamente no hay ning√ļn tratamiento que sea espec√≠fico para el autismo. Se suele tratar con antipsic√≥ticos, pero b√°sicamente porque mejoran los otros s√≠ntomas que la mayor√≠a de las veces se asocian a la enfermedad: hiperactividad, agresividad, etc.

  1. ¬ŅCu√°l ser√° el futuro?

Como te comentaba antes, ya nos hemos olvidado de la idea de encontrar qu√© es el autismo como una √ļnica cosa. Esperamos poder definir esos diferentes subgrupos de pacientes con una patolog√≠a com√ļn, y tener, para cada uno de ellos, un tratamiento espec√≠fico. Yo conf√≠o en que cada vez estamos m√°s cerca.

  1. T√ļ est√°s investigando un posible tratamiento con oxitocina‚Ķ

Sí. La oxitocina es una hormona que todo el mundo conoce porque está involucrada en el sistema reproductor, en el parto, etc., pero que en el cerebro también se encarga de regular el comportamiento social y el vínculo entre las personas. Yo trabajo con un modelo animal de autismo y vimos que, al administrar oxitocina, su comportamiento social mejoraba. Esto nos hizo pensar que el sistema de la oxitocina podría ser uno de los mecanismos comunes que están alterados este trastorno (por lo menos en algunos de los subgrupos de pacientes), y que aumentar los niveles de esta hormona en el cerebro podría ser una opción.

  1. ¬ŅCu√°l de los art√≠culos que has publicado a lo largo de tu carrera salvar√≠as de un incendio?

Un art√≠culo que publicamos en Cell en el que caracterizamos este modelo animal de autismo con el que trabajo. Fue un boom porque fue uno de los primeros modelos animales de autismo que se validaba. De hecho, nos dieron un premio por estar dentro del top 10 en investigaci√≥n de autismo en el a√Īo que se public√≥, el 2011. Esto creo que ha sido lo que ha definido mi carrera y ha permitido que ahora me pueda dedicar a esto.

Roser Bastida Barau

Entrevista al Dr. Carlos Barcia

“La neuroinflamaci√≥n tiene un papel important√≠simo en la muerte neuronal progresiva que sucede en la enfermedad de Parkinson”

El Dr. Carlos Barcia es el líder del grupo de investigación en Neuro-immunidad. Estudia la Neuro-inflamación en el Sistema Nervioso Central y su implicación en los procesos neurodegenerativos. En esta entrevista nos habla de la respuesta immune cerebral en la enfermedad de Parkinson:

  1. ¬ŅQu√© es la enfermedad de Parkinson?

Como James Parkinson la definió, es un síndrome neurológico que engloba una serie de síntomas. Principalmente, la enfermedad se define por una falta de movimiento (acinesia) o un enlentecimiento de los movimientos (bradicinesia), pero también pueden aparecer otras alteraciones. Es muy característico y muy conocido el temblor generalizado, pero no siempre se da. También pueden aparecer trastornos posturales, típicamente que el paciente se muestra encorvado, además de otras alteraciones no motoras. Los síntomas no motores son menos conocidos pero también son problemáticos para el paciente: alteraciones ortostáticas, depresión, o incluso, en estados avanzados, alteraciones cognitivas. Fundamentalmente, todas estas manifestaciones clínicas están causadas por una falta de dopamina en el cuerpo estriado del cerebro, debida a la muerte de un tipo de neuronas de la sustancia negra del mesencéfalo. Estas neuronas se mueren, pero no sabemos por qué…

  1. ¬ŅHay sospechas?

Hay hipótesis. Hay algunas familias que desarrollan parkinsonismo que tienen alteraciones genéticas muy claras, pero no todos los enfermos de Parkinson tienen estas mutaciones.

Se piensa, también, que hay factores ambientales, como la exposición a algunos pesticidas, que podrían alterar las estructuras celulares, a diferentes niveles, y causar la muerte neuronal dopaminérgica. Estos pesticidas, tipo rotenona, se parecen a los agentes neurotóxicos que nosotros utilizamos en experimentación para causar una enfermedad de Parkinson de forma artificial. Pensamos que algunos pacientes podrían haber estado expuestos a estos pesticidas y haber desarrollado la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, todavía no se ha podido demostrar una causa-efecto: no es que cuando aparecieron los pesticidas apareció la enfermedad de Parkinson, o que donde haya estos pesticidas haya más casos. Sin embargo, podrían ser un desencadenante en individuos con alguna predisposición.

  1. ¬ŅC√≥mo ha evolucionado la investigaci√≥n de esta enfermedad?

En las √ļltimas dos d√©cadas ha habido progresos muy importantes a la hora de entenderla. Ha habido un gran avance en la informaci√≥n, desde muchos puntos de vista: bioqu√≠mico, gen√©tico, molecular, celular‚Ķ Pero, realmente, no sabemos todav√≠a el origen.

  1. ¬ŅY en los tratamientos?

En los a√Īos 60 se descubri√≥ la L-Dopa, un f√°rmaco que una vez llega al cerebro, se convierte en dopamina y, as√≠, compensa la dopamina que se deja de generar tras la muerte de las neuronas dopamin√©rgicas de la sustancia negra. Este hallazgo fue un punto de inflexi√≥n muy importante, porque permiti√≥ tratar los s√≠ntomas de la enfermedad.

Hoy en día todavía se usa la L-dopa, u otros fármacos análogos a la dopamina, generalmente en combinación con otros compuestos que alargan el tiempo de acción de estos medicamentos. Los pacientes tienen una calidad de vida bastante aceptable, pero, a pesar de que el tratamiento es bueno, el proceso degenerativo sigue avanzando.

Otra opci√≥n terap√©utica es la cirug√≠a, la llamada estimulaci√≥n cerebral profunda. La muerte neuronal dopamin√©rgica produce, en distintas √°reas cerebrales, unas lesiones o alteraciones en cadena, que hacen que haya zonas que se hiperactiven. La cirug√≠a trata de poner un electrodo intracraneal, con un cable conectado, para dormir los n√ļcleos hiperactivados. Los resultados son muy espectaculares, porque realmente la mejor√≠a es muy visible, pero esta terapia solamente se hace en algunos pacientes de elecci√≥n, que cumplen una serie de condiciones.

  1. ¬ŅCu√°les son los obst√°culos o retos que se encuentran en la investigaci√≥n?

Yo creo que el primer reto es encontrar el origen de la enfermedad.  A pesar de que hay muchos grupos en el mundo que estudiamos este síndrome, todavía desconocemos cuál es el origen.

Otro reto ser√≠a diagnosticar la enfermedad de forma precoz: cuando el paciente llega a la cl√≠nica es porque empieza a notar los s√≠ntomas y, en este momento, ya se han muerto alrededor del 70 % de las neuronas de la sustancia negra. Llegados a este punto, ser√≠a muy dif√≠cil poder hacer alg√ļn tratamiento curativo, porque el proceso neurodegenerativo ya est√° muy avanzado. Igualmente, hoy por hoy, no existe ning√ļn tratamiento que pueda revertir el da√Īo neuronal producido por la enfermedad: suponiendo el caso ideal de que llegara a la cl√≠nica una persona que supi√©ramos 100% seguro que iba a tener la enfermedad de Parkinson, ¬Ņqu√© podr√≠amos ofrecerle? Ahora mismo, nada. Este ser√≠a el tercer reto.

  1. ¬ŅQu√© tipo de investigaci√≥n est√°is realizando en vuestro equipo?

Básicamente, encontrar agentes terapéuticos que modifiquen el transcurso de la enfermedad. Nuestra hipótesis es que la neuroinflamación tiene un papel importantísimo en la muerte neuronal progresiva.

En modelos de la enfermedad de Parkinson, se ha visto que hay unas c√©lulas del sistema nervioso central, las c√©lulas microgliales, que est√°n activadas de forma exacerbada. Estas c√©lulas se encargan de las primeras fases de la respuesta inmunol√≥gica en el sistema nervioso, actuando como macr√≥fagos cuando reciben se√Īales neuronales que las activan.

Nuestra teor√≠a es que estas se√Īales est√°n exageradas en los enfermos de Parkinson, y que esto produce la fagocitosis masiva de las neuronas dopamin√©rgicas. Creemos ¬†que, si bloque√°ramos estos mensajes, podr√≠amos reducir el da√Īo en el cerebro y, por eso, estamos trabajando en diferentes mol√©culas y encargadas de la motilidad microglial y de los receptores que se encargan de esa fagocitosis.

  1. ¬ŅHay alguna otra enfermedad que tambi√©n est√© relacionada con la neuroinflamaci√≥n?

S√≠, la neuroinflamaci√≥n aparece pr√°cticamente en cualquier lesi√≥n del tejido nervioso.¬† Por ejemplo, tambi√©n est√° relacionada con el da√Īo que se produce despu√©s de un traumatismo craneal: tras una lesi√≥n de este tipo, algunas neuronas se mueren al momento, pero hay otras que, aunque en un principio no estaban da√Īadas y eran viables, tambi√©n son eliminadas por la microgl√≠a. Esto sucede porque la se√Īalizaci√≥n que se produce va m√°s all√° de lo que debe. Algo similar a lo que ocurre en nuestros modelos de neurodegeneraci√≥n. As√≠, si podemos evitar que esto suceda, reduciremos el da√Īo, y esto ha sido probado con √©xito en ratones. Ahora se trata de probar un tratamiento similar en modelos de enfermedad de Parkinson, que es en lo que estamos trabajando en este momento.

Amelia-Kate Larkins

Entrevista a la Dra. Rosario Moratalla

“Seguramente, cuando descubramos qu√© es lo inicia la muerte neuronal en el Parkinson, tendremos la cura de la enfermedad”

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El primer seminario del a√Īo lo hizo la Dra. Rosario Moratalla, del Instituto Cajal de Madrid- CSIC. Su grupo de investigaci√≥n se dedica, principalmente, a estudiar la dopamina y su implicaci√≥n en la enfermedad de Parkinson. Tuvimos el placer de poder hacerle esta entrevista:

  1. ¬ŅQu√© es exactamente la dopamina?

La dopamina es un neurotransmisor, una molécula química que se sirve para transmitir una información entre neuronas u otras células del sistema nervioso.

  1. ¬ŅQu√© relaci√≥n tiene con la enfermedad de Parkinson?

El Parkinson se produce, fundamentalmente, porque un tipo de las neuronas que producen dopamina se mueren: las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, parte compacta. Estas neuronas proyectan sus fibras nerviosas al cuerpo estriado, que se encarga de la planificación, organización y ejecución de los movimientos voluntarios. Entonces, al morir las neuronas de la sustancia negra parte compacta, la falta de dopamina en el estriado produce los síntomas motores del Parkinson, temblor y bradicinesia e inestabilidad postural, principalmente.

  1. ¬ŅY por qu√© se produce esta muerte?

Esa es la pregunta del millón. Esta respuesta es la que los investigadores clínicos y básicos estamos buscando… No sabemos todavía qué es lo que la inicia. Hay muchas teorías y, seguramente, cuando lo descubramos, tendremos la cura de la enfermedad de Parkinson.

  1. ¬ŅQu√© tratamientos son los m√°s eficaces hoy d√≠a para tratar esta enfermedad?

Hoy en d√≠a, igual que hace 60 a√Īos, el tratamiento de elecci√≥n es la L-Dopa. Se trata de un f√°rmaco que, cuando llega al cerebro, se transforma en dopamina. En todos estos a√Īos no se ha encontrado ning√ļn otro medicamento que sea m√°s eficaz. Hay otros tratamientos farmacol√≥gicos, como los inhibidores del metabolismo de la dopamina o los agonistas dopamin√©rgicos, pero no son tan eficientes.

Otros tipos de terapias son la estimulación cerebral profunda, que se está aplicando hoy en día, y las terapias génica y celular, que se están investigando; pero ninguno de estos tratamientos cura, hoy por hoy, la enfermedad.

  1. ¬ŅLa terapia celular ser√≠a introducir c√©lulas nuevas en el cerebro?

S√≠, es una estrategia que se est√° estudiando. Consiste en trasplantar en el cuerpo estriado del cerebro c√©lulas capaces de sintetizar dopamina. Sin embargo, parece ser que estas c√©lulas, aunque est√°n sanas, cuando se trasplantan en un h√°bitat parkinsoniano, acaban adquiriendo se√Īales de da√Īo y por tanto tambi√©n est√°n en riesgo de muerte celular. Aunque hay que admitir que esto se ha visto despu√©s de 10-15 a√Īos del trasplante. ¬†Se est√° trabajando muy activamente en esta l√≠nea de investigaci√≥n para establecer protocolos seguros que eliminen estos defectos y conseguir una mejor integraci√≥n de las c√©lulas en el tejido hu√©sped.

  1. ¬ŅCu√°ntos a√Īos pasan desde que empieza el proceso de Parkinson y la persona siente los s√≠ntomas?

Pueden pasar, tranquilamente, unos 5-10 a√Īos, porque hasta que no se han muerto alrededor del 60% de las neuronas dopamin√©rgicas de la sustancia negra, no aparecen los s√≠ntomas motores de la enfermedad. Esto nos da una idea de la incre√≠ble capacidad del sistema dopamin√©rgico para compensar la falta de dopamina. Nuestro organismo est√° preparado para producir mucha m√°s de la que necesitamos.

  1. Y, aparte de controlar el movimiento, ¬Ņqu√© otras funciones tiene la dopamina en el cuerpo?

La dopamina es uno de los neurotransmisores principales y está implicada en multitud de funciones. Entre otras, en los procesos de aprendizaje y memoria, en regular el estado de ánimo, en la toma de decisiones y en las adicciones. De esto se ocupan las neuronas dopaminérgicas del sistema límbico, que son un poco diferentes de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.

  1. ¬ŅQu√© tiene que ver la dopamina con el placer?

¬°Tiene que ver todo! Porque es uno de los neurotransmisores m√°s importantes del sistema de recompensa. Liberamos dopamina, por ejemplo, cuando estamos hambrientos y comemos, cuando tenemos sed y bebemos. La dopamina juega un papel esencial en la continuidad de las especies, porque, en el sistema l√≠mbico, la segregamos cuando hacemos cosas que hacen que los individuos sobrevivamos y la especie contin√ļe, como mantener relaciones sexuales o alimentarnos. Por eso sentimos placer cuando hacemos estas actividades.

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  1. ¬ŅY esto puede verse afectado por el tratamiento con L-Dopa?

Claro, cuando administramos L-Dopa, el fármaco va a todos los sistemas dopaminérgicos, no solamente a la sustancia negra. En el circuito límbico, el tratamiento con L-Dopa puede producir el síndrome de desregulación dopaminérgica, en el que los pacientes se pueden hacer adictos al tratamiento, presentar hipersexualidad, compras compulsivas, ludopatía, conductas de riesgo, etc.

  1. Vuestro grupo tambi√©n trabajaba estudiando c√≥mo algunas drogas de abuso, como la coca√≠na o el √©xtasis, act√ļan sobre los circuitos dopamin√©rgicos. ¬ŅA qu√© conclusiones est√°is llegando en este campo?

Hace a√Īos, trabaj√°bamos estudiando qu√© hac√≠a la coca√≠na en el sistema nervioso. Lo que vimos fue que tanto sus efectos placenteros como los motores se producen porque act√ļa sobre los receptores dopamin√©rgicos D1.

Más recientemente, ya en el Instituto Cajal, trabajamos estudiando los efectos neurodegenerativos del éxtasis y de las anfetaminas. Estas sustancias ocasionan la pérdida del 80% de los axones de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, y también pueden provocar la muerte de estas células. Los axones pueden recuperarse a largo plazo, pero las neuronas de la sustancia negra que se han muerto no se recuperan nunca.

  1. ¬ŅEn qu√© est√°is trabajando ahora en tu grupo de investigaci√≥n?

Estamos trabajando en varias líneas de investigación.

La primera es en el estudio de los mecanismos moleculares que producen uno de los efectos secundarios más incapacitantes del tratamiento con L-Dopa: las disquinesias. Es una alteración por la que los pacientes tienen movimientos involuntarios anormales que no pueden o les es difícil parar aparte de las distonías del tronco y de las extremidades. Si consiguiéramos inhibir las disquinesias sin reducir los efectos terapéuticos de la L-DOPA, mejoraríamos mucho la calidad de vida de estas personas.

En otra línea de investigación, estamos explorando distintas terapias alternativas, como la estimulación magnética transcraneal, que ya ha dado resultados muy prometedores en otros trastornos cerebrales como la depresión.

También estamos desarrollando nuevos radiotrazadores con el objetivo de identificar sujetos de riesgo para el diagnóstico precoz de la enfermedad de Parkinson y prevenir el proceso degenerativo sin tener que esperar a que aparezcan los síntomas motores para poder hacer el diagnóstico.

Finalmente, estamos estudiando los mecanismos celulares y moleculares de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en células y neuronas derivadas de pacientes parkinsonianos. Buscamos identificar las causas de esta degeneración y ver si podemos, mediante ingeniería genética, revertirlas y detener el proceso. Dentro de esta línea, también estamos investigando el trasplante de neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre, para proporcionar una solución a largo plazo para los síntomas motores del Parkinson. Este proyecto lo estamos llevando a cabo en colaboración con el Dr. Vicario, del Instituto Cajal.

  1. ¬ŅCu√°les piensas que ser√°n las estrategias terap√©uticas de futuro para tratar la enfermedad de Parkinson?

Se basarán en detectar sujetos de riesgo en estadios muy tempranos de la enfermedad, mediante trazadores o biomarcadores, para prevenir o detener el desarrollo del proceso degenerativo mediante la intervención clínica temprana. Tampoco descarto la terapia génica ni la celular, que proporcionarían remedios duraderos para esta patología.

  1. Y ya para acabar, si pudieras salvar solamente uno de tus art√≠culos de un incendio, ¬Ņcu√°l elegir√≠as y por qu√©?

Es dif√≠cil elegir cuando todos los art√≠culos se han hecho con mucho esfuerzo e ilusi√≥n, pero, si lo tengo que hacer, elegir√≠a el art√≠culo en el que establecimos la activaci√≥n de ERK y FosB y la necesidad de la falta extrema de dopamina en el n√ļcleo caudado-putamen para la aparici√≥n de las disquinesias inducidas por L-DOPA. Estos resultados han sido replicados en otros laboratorios y, adem√°s, abrieron nuevas l√≠neas de investigaci√≥n b√°sica y ampliaron el abanico de terapias alternativas.¬† Este art√≠culo que publicamos en el 2006, tuvo y sigue teniendo un gran impacto en el campo en nuestra √°rea de investigaci√≥n.

¬°Muchas gracias, Rosario!

Roser Bastida Barau

 

Entrevista al Dr. Andrés Ozaita

“Podr√≠amos prevenir los efectos negativos del cannabis sobre la memoria”

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El pasado viernes 18 de diciembre vino a dar un seminario en nuestro Instituto el Dr. Andrés Ozaita, del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universitat Pompeu Fabra. Está especializado en estudiar el sistema endocannabinoide y los efectos del cannabis en nuestro cerebro.

  1. ¬ŅQu√© es el sistema endocannabinoide?

Es un sistema neuromodulador de la neurotransmisión que controla muchos aspectos fisiológicos del día a día. Está formado por los receptores, que son los paracannabinoides; los ligandos que se unen a estos receptores, que son los endocannabinoides, y las enzimas que sintetizan y degradan estos ligandos.

  1. ¬ŅPara qu√© sirve?

Est√° ampliamente distribuido por todo el organismo y en cada parte del cuerpo tiene sus funciones. En las neuronas permite la homeostasia sin√°ptica: hace de freno cuando hay mucha actividad sin√°ptica, tanto en el caso de neurotransmisores activadores como de neurotransmisores inhibidores.

  1. ¬ŅQu√© tiene que ver este sistema con el c√°nnabis?

El cannabis act√ļa sobre los receptores de este sistema. De hecho, as√≠ se descubri√≥: estudiando los efectos que produc√≠an los compuestos cannabinoides del Cannabis sativa en el cuerpo.

  1. Algunos de vuestros estudios est√°n enfocados a entender qu√© provoca el consumo de cannabis en el cerebro humano. ¬ŅQu√© hab√©is descubierto?

Hemos detectado algunas de las v√≠as de se√Īalizaci√≥n que son activadas por el THC, que es el compuesto psicoactivo del cannabis. Estas v√≠as de se√Īalizaci√≥n son las responsables del deterioro cognitivo que produce el cannabis y, bloqueando algunas de ellas, podr√≠amos prevenir los efectos negativos del cannabis sobre la memoria.

  1. ¬ŅLos endocannabinoides act√ļan sobre estas mismas v√≠as de se√Īalizaci√≥n?

S√≠, los endocannabinoides activan las mismas v√≠as pero su acci√≥n es muy diferente: el cannabis act√ļa sobre todo el cerebro cuando la persona lo consume y, en cambio, los endocannabinoides s√≥lo se sintetizan cuando hay una sinapsis que est√° muy activada y act√ļan concretamente sobre ella.

  1. ¬ŅLos endocannabinoides tambi√©n pueden alterar la memoria?

Sí. Hemos hecho experimentos en los que aumentábamos el nivel de endocannabinoides, inhibiendo las enzimas que los degradan, y veíamos que había déficits de memoria. Esto a nivel fisiológico sucede en situaciones de estrés. El estrés hace que aumenten los endocannabinoides en ciertas áreas del cerebro, como en el hipocampo, y esto causa problemas en la consolidación de ciertos recuerdos.

  1. En algunos estados de Estados Unidos se ha legalizado recientemente el uso recreativo de marihuana y Barcelona cuenta con m√°s de 200 clubes de cannabis ¬Ņqu√© opini√≥n te merece esta legalizaci√≥n?

Todo lo que tenga que ver con el uso recreativo no lo comparto. Me parece que es jugar con fuego. Sobretodo el consumo en la adolescencia, que se est√° viendo que est√° muy relacionado con consecuencias en la edad adulta: psicosis, etc.

Otra cosa es el uso medicinal. Los cannabinoides tienen efectos terapéuticos y en las patologías en que no hay alternativas mejores estoy de acuerdo en que se pueda utilizar, pero siempre bajo la supervisión de un equipo médico.

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  1. ¬ŅEn qu√© est√°is trabajando ahora con tu grupo de investigaci√≥n?

Por un lado estudiamos los efectos del cannabis sobre el cerebro, sobre todo los efectos negativos, como los déficits de memoria y de coordinación motora. También estudiamos cómo a nivel fisiológico el sistema endocannabinoide modula la memoria en situaciones de estrés -entre otras cosas estamos mirando si el sistema endocannabinoide podría ser una diana terapéutica en el tratamiento de estrés post-traumático. Y por otra parte, nos hemos interesando por algunas enfermedades que cursan con discapacidad intelectual en las que el tratamiento se podría enfocar hacia el sistema endocannabinoide.

  1. ¬ŅQu√© relaci√≥n hay entre el sistema endocannabinoide y estas enfermedades mentales?

Hemos visto que modular el sistema endocannabinoide en algunas patologías mentales, como el Síndrome de X Frágil, tiene consecuencias positivas en modelos animales de la enfermedad, pero de momento no hemos visto que el sistema endocannabinoide esté alterado en estos casos.

Por ahora lo que sabemos es que puede funcionar como herramienta para modular la sintomatología.

  1. ¬ŅHay alguna relaci√≥n entre los s√≠ntomas que padecen las personas que sufren alguna de estas enfermedades mentales y las consecuencias del consumo habitual de c√°nnabis?

Alguna cosa comparten. Por ejemplo: circuitos neuronales y algunas v√≠as de se√Īalizaci√≥n sobreactivados, menor sensibilidad al dolor‚Ķ

  1. Y ¬Ņc√≥mo es que os pusisteis a estudiar estas enfermedades mentales? ¬ŅCasualidad?

Bueno, uno siempre intenta llevar la investigaci√≥n a los temas que uno cree que pueden ser m√°s relevantes. Lo que hab√≠amos hecho de base estudiando los efectos del cannabis, y viendo los puntos en com√ļn, nos sirvi√≥ para hacer el link‚Ķ

  1. ¬ŅSi solamente pudi√©ramos leer uno de todos los papers que has publicado, cu√°l nos recomendar√≠as?

Mmmm… Está todavía por ser publicado (risas).

Roser Bastida Barau

 

1 minuto y medio: el Alzheimer

(Entrevista al Dr. Carlos Saura)

¬ŅQu√© es la enfermedad de Alzheimer ?

El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que, en general, afecta a personas mayores de 70 a√Īos, y que est√° caracterizada por p√©rdida progresiva de las capacidades cognitivas , especialmente la memoria.

¬ŅPor qu√© se produce p√©rdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer ?

Los pacientes afectados por la enfermedad presentan una pérdida funcional y muerte de neuronas en regiones del cerebro cuya función, entre otras, es el de procesar y almacenar la memoria.

 

El test del reloj se usa para evaluar las capacidades cognitivas de un paciente. Consiste en hacer que la persona dibuje un reloj marcando una hora determinada. Esta tarea implica el uso de diferentes áreas cognitivas (organización visual y motora, planificación y ejecución de la tarea encomendada, memoria), por lo que se puede ver si estas areas del cerebro funcionan correctamente.

¬ŅLa enfermedad de Alzheimer es hereditaria ?

La forma m√°s com√ļn de la enfermedad, aquella que afecta a personas mayores de 65-70 a√Īos, no es hereditaria. Sin embargo, existen algunas alteraciones gen√©ticas que afectan a personas j√≥venes.

¬ŅSe puede curar la enfermedad ?

Actualmente no existe un tratamiento curativo o que revierta los efectos de la enfermedad. Sin embargo, algunos tratamientos farmacológicos o de estimulación cognitiva retrasan y alivian ligeramente los síntomas de la enfermedad.

¬ŅSe curar√° la enfermedad en el futuro?

Los nuevos tratamientos experimentales actuales intentan reducir la patología observada en el cerebro de los pacientes y estimular la función de las neuronas afectadas en la enfermedad. En el futuro, será necesario la combinación de tratamientos farmacológicos junto con terapias alternativas más precisas para combatirla enfermedad.

1 minuto y medio: el Parkinson

¬ŅQu√© es la Enfermedad de Parkinson?

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por la pérdida gradual de motilidad, enlentecimiento de movimientos, rigidez, temblor y trastornos posturales.

¬ŅQu√© ocurre en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Parkinson?

Los pacientes sufren la desaparici√≥n de una peque√Īa poblaci√≥n de unas neuronas espec√≠ficas, denominadas neuronas dopamin√©rgicas, las cuales sintetizan dopamina, un neurotransmisor involucrado en importantes funciones motoras.

¬ŅEs curable o tratable?

Desafortunadamente, la enfermedad de Parkinson no es curable, aunque los tratamientos farmacol√≥gicos son muy efectivos por largos periodos de tiempo. Para algunos pacientes, la intervenci√≥n quir√ļrgica puede ser efectiva. Sin embargo, estos tratamientos solamente reducen los s√≠ntomas de forma temporal mientras el proceso degenerativo sigue progresando.

¬ŅEs hereditario?

La forma m√°s com√ļn de la enfermedad de Parkinson, no es trasmisible gen√©ticamente. Sin embargo, existen algunas alteraciones gen√©ticas raras en algunas familias que causan un s√≠ndrome parkinsoniano pr√°cticamente id√©ntico.

¬ŅLos pacientes mueren de la enfermedad de Parkinson?

La enfermedad de Parkinson no es mortal por si misma. Los pacientes con enfermedad de Parkinson mueren por complicaciones derivadas. En las fases m√°s avanzadas de la enfermedad, los problemas respiratorios son una de las causas m√°s frecuentes de fallecimiento, debido a la debilitaci√≥n de los m√ļsculos tor√°cicos.