Entrevista a Jose Manuel López

“Si quieres hacer un cambio en tu área de estudio, es muy difícil que te concedan proyectos”

José M. López es doctor en Biología por la Universitat de Barcelona (UB). Hizo un primer postdoc en la Universidad de California, trabajando en el control transcripcional del colesterol y la biosíntesis de ácidos grasos, y un segundo en el Departamento de Ciencias Fisiológicas Humanas y de la Nutrición de la UB. Más tarde, siguió como profesor asociado en la UB, investigando los mecanismos de muerte celular para el tratamiento de la leucemia linfática crónica, y como investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica (CRG), donde estudió los mecanismos de control traduccional mediados por la poliadenilación citoplasmática. En 2004, obtuvo un contrato Ramón y Cajal en el Institut, llevando su propio grupo. Desde 2011 es profesor titular en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB, ​​e imparte clases en los grados de Medicina y Fisioterapia.

  1. Felicidades por el paper que habéis publicado recientemente. ¿De qué trata?

Muchas gracias. Nuestro artículo describe alteraciones en el contenido de unos nucleótidos (ATP y ZMP) en los pacientes con el síndrome de Lesch-Nyhan, una enfermedad genética rara. El ATP es el nucleótido más abundante en las células, mientras que el ZMP es indetectable en condiciones normales. Resulta que las células de la piel de los pacientes (fibroblastos) presentan una reducción del ATP y un aumento significativo del ZMP. Hasta el momento no se habían detectado estas alteraciones en células en cultivo, pero lo hemos conseguido utilizando un medio de cultivo más fisiológico, con unos niveles de ácido fólico (vitamina B9) similares a los que hay en la sangre. Además, encontramos derivados del ZMP en la orina y en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, indicando que estas alteraciones también se dan en otros tejidos, incluido el cerebro.

  1. ¿Qué son los nucleótidos?

Yo diría que son las biomoléculas más importantes del organismo. Sencillas, pero imprescindibles. El ATP, por ejemplo, permite el funcionamiento de neuronas y músculos, aportando energía en la mayoría de las reacciones bioquímicas. Además, los seres vivos almacenan toda la información genética en secuencias de nucleótidos (ADN, ARN). Básicamente, hay dos tipos de nucleótidos (purinas y pirimidinas), que se pueden sintetizar a partir de precursores muy sencillos o bien reutilizando compuestos más complejos (una especie de reciclaje). En la enfermedad de Lesch-Nyhan hay una deficiencia en el enzima HGprt, que participa en la vía de reciclaje de purinas, pero no sabemos cómo esta deficiencia produce severos efectos neurológicos en los pacientes. Pensamos que los cambios bioquímicos que describimos en nuestro artículo son importantes para explicar la enfermedad.

  1. ¿Habías trabajado previamente investigando enfermedades relacionadas con los nucleótidos?

No, pero había trabajado con el ZMP y la leucemia linfática crónica (LLC), la leucemia más común en adultos. Hace 20 años descubrí, por casualidad, que la acumulación de ZMP en los linfocitos B de los pacientes con LLC produce apoptosis (muerte celular), y que esto podía ser un buen tratamiento para los pacientes con LLC. Recuerdo que entonces leí un artículo donde se describía la acumulación de ZMP, algo inusual, en los eritrocitos de los pacientes con la enfermedad de Lesch-Nyhan. Así surgió mi interés por esta enfermedad rara.

  1. ¿Y entonces comenzaste a investigar esta enfermedad?

No. Yo entonces no tenía ningún proyecto propio de investigación. Después de la LLC, fui a trabajar como postdoc al CRG y estudié mecanismos de regulación traduccional, utilizando como modelo los oocitos de Xenopus (una rana africana). Al incorporarme al INc, ya con mi propia línea de investigación, continué con este modelo animal para estudiar los mecanismos de toxicidad del ZMP, pero no obtuvimos los resultados esperados. Sin embargo, conseguimos resultados interesantes estudiando los mecanismos de apoptosis inducidos por el shock hiperosmótico y financiación para continuar esa línea de investigación. Pero nunca me olvidé del ZMP y la enfermedad de Lesch-Nyhan.

  1. ¿Por qué decidiste enfocar tu trabajo hacia la enfermedad de Lesch-Nyhan?

A mí me gusta la investigación básica, y puedes disfrutar haciendo ciencia sin que tu trabajo tenga una aplicación clínica. Es más, gran parte de las aplicaciones clínicas surgen de las investigaciones básicas. Pero si encuentras algo interesante y además ves que puede tener una aplicación clínica, entonces la motivación aumenta mucho. Lesch-Nyhan es una enfermedad terrible para los pacientes y para los familiares que la sufren, y al mismo tiempo es un gran misterio bioquímico pues, aunque conocemos el defecto genético, no sabemos cómo la deficiencia enzimática da lugar a la enfermedad. En el 2008 escribí un artículo en la revista Medical Hypotheses, que tiene un factor de impacto muy bajo. No es, por tanto, una revista atractiva para la mayoría de los científicos. Sin embargo, esta primera publicación fue clave para darme a conocer en “el mundo” de Lesch-Nyhan. Antes de enviar el artículo, contacté con el Dr. H.A. Jinnah y con la Dra. Rosa Torres, los mejores especialistas de esta enfermedad en EEUU y España, y les mandé un borrador, para que me dieran su opinión. Tuve mucha suerte al contactar con estos investigadores, porque desde entonces me han ayudado en todo lo que han podido. No sé si al tratarse de una enfermedad rara esto hace que los científicos sean más proclives a colaborar, intuyo que sí.

  1. ¿Fue fácil hacer el giro?

No, ni mucho menos. Publicar en Medical Hypotheses fue fácil, pero intentar hacer los experimentos que proponía en el artículo no. Puedes tener una buena hipótesis, pero conseguir financiación es más complicado. Si quieres hacer un cambio en tu área de estudio, es muy difícil que te concedan proyectos. Te exigen experiencia previa en el proyecto que has planteado, publicaciones con alto índice de impacto en ese tema, un laboratorio con varias personas…Desde el 2008 hasta la fecha he solicitado, en varias ocasiones, financiación a entidades públicas y privadas sin ningún éxito. Y de momento, así continuo, ahora mismo no puedo hacer ningún experimento en el laboratorio. A ver si la publicación del PNAS me ayuda a conseguir algo de financiación.

  1. ¿Cómo lograste entonces hacer los experimentos?

Finalmente, en el 2019, el Ministerio de Educación me concedió una ayuda para realizar una estancia corta de 3 meses en el laboratorio del Dr. H.A. Jinnah, en Atlanta. El proyecto que queria hacer era muy ambicioso, demasiado, pues pretendia estudiar el efecto de la acumulación de ZMP en la diferenciación dopaminergica (ya que los pacientes de Lesch-Nyhan tienen una marcada deficiencia de dopamina) y planteaba tambien un posible tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, desde Atlanta me dijeron: “Es que no detectamos el ZMP en las células de los pacientes, o en otros tipos celulares con la deficiencia en HGprt”. ¿Como? ¿Estáis seguros? Pero si esta descrito que se acumula ZMP en los eritrocitos de los pacientes, les dije. Evidentemente, tenía un problema, y bastante grande. Entonces le dedique tiempo, mucho tiempo, a leer artículos antiguos y recientes. Los resultados publicados en un PNAS de 1969, sobre el ácido fólico y el crecimiento de fibroblastos de pacientes, y un artículo reciente del 2017 en Cell sobre la importancia de utilizar medios de cultivo más fisiológicos, me dieron la clave para plantear mi nueva hipótesis: no se detecta el ZMP en los cultivos celulares porque los niveles de ácido fólico que se utilizan son extremadamente altos, no fisiológicos.

  1. ¿Fue fácil obtener resultados en Atlanta?

Sí y no. Fue fácil porque mi hipótesis era correcta, y los experimentos salieron a la primera. En ciencia esto es muy raro, casi nunca ocurre. Puse a punto una técnica colorimétrica (descrita ya hace muchos años) para detectar el ZMP y sus derivados en orina, que además resulto útil también para detectarlo en los extractos de fibroblastos (lo nunca visto). Funcionó muy bien. Sin embargo, necesitaba utilizar la técnica de HPLC, más compleja y cara, que permite separar bien y detectar los distintos nucleótidos. Teníamos que asegurarnos que los nucleótidos que detectaba con la técnica colorimétrica eran los que yo suponía que eran. Sin los datos obtenidos por HPLC, difícilmente podríamos publicar los resultados. Me costó un poco convencer a Jinnah, porque eso representaba un gasto significativo, pero al final se animó y realizamos medidas de HPLC en fibroblastos, orina y líquido cefalorraquídeo de pacientes y controles.

  1. ¿Conocías al Dr. H.A. Jinnah de antes?

Personalmente no. Habíamos intercambiado e-mails, y hace unos años me envió muestras de tejidos de ratones knockout para HPRT. De hecho, Jinnah estaba dispuesto a enviarme cualquier muestra que le pidiera y fuera útil para hacer mis experimentos (de nuevo la generosidad de estos investigadores), pero me faltaba lo básico, financiación en España para hacer los experimentos.

  1. ¿Por qué fue importante la colaboración con la Dra. Rosa Torres?

Una parte del proyecto consistía en detectar derivados del ZMP en muestras de orina de los pacientes. Rosa Torres, que trabaja en el Hospital Universitario La Paz, en Madrid, lleva prácticamente todos los pacientes de Lesch-Nyhan diagnosticados en España y tiene una gran colección de muestras de orina de pacientes con sintomatología grave, media y leve. Por tanto, podíamos ver si los derivados del ZMP eran un buen marcador de la enfermedad. ¡Y Rosa nos pasó todas las muestras que tenía! En una enfermedad rara es difícil conseguir un gran número de muestras. He tenido mucha suerte en colaborar con investigadores tan generosos. Si conseguimos financiación, vamos a continuar trabajando juntos.

  1. ¿Qué objetivos científicos tienes a corto y medio plazo?

Continuar con la investigación de la enfermedad, intentar llegar hasta el final. Tan solo hemos puesto la primera piedra, y hemos empezado con buen pie, publicando en PNAS. Es posible que la enfermedad no tenga cura, puede ser que las alteraciones de los pacientes sean irreversibles si se han producido durante el desarrollo embrionario. Todo esto puede ocurrir, somos conscientes. Pero no lo sabemos todavía, y tal vez algunas de las alteraciones que presentan los pacientes en la edad adulta puedan revertirse. En cualquier caso, estoy convencido que estudiando esta enfermedad vamos a descubrir cosas interesantes sobre el metabolismo de los nucleótidos y la acumulación de ZMP. Intuyo que los resultados que obtengamos no solo van a servir para entender esta enfermedad, sino para comprender otras en donde el metabolismo de nucleótidos esta alterado. Al fin y al cabo, estoy estudiando Lesch-Nyhan porque en su momento estudiaba la leucemia linfática crónica. Quién sabe si al cabo de unos años Lesch-Nyhan me llevará a estudiar otra enfermedad. Como dijo Herman Hesse “Buscar significa tener un objetivo. Pero encontrar significa ser libre, estar abierto, carecer de objetivos”. Esta frase me encanta, pero no es recomendable ponerla en un proyecto de investigación si quieres que te lo den.

  1. ¿Qué piensas que habría que cambiar del sistema por el que se evalúa qué proyectos se financian?

Los revisores deberían ser lo más imparciales posible y juzgar la valía de un proyecto por lo que propone y por su originalidad. Una mayor imparcialidad podría conseguirse con evaluadores externos. Es evidente que hay que valorar las publicaciones previas, pero no tanto el número como la calidad o la implicación del investigador principal en esas publicaciones. Dicho esto, si alguien es un buen investigador en X, y ha escrito un buen proyecto para trabajar en Y, es muy posible que dándole los medios adecuados pueda llevar a cabo el proyecto Y. ¿Por qué está mal visto que un científico cambie de tema o arriesgue en una hipótesis al escribir un proyecto? Los resultados más interesantes surgen a menudo de los experimentos más inesperados. Dejemos al buen investigador hacer su trabajo. Y, sobre todo, financiemos bien la ciencia para que no tengamos que repartir miserias entre tantos buenos científicos como hay en este país.

Roser Bastida

La meva tesi (Dr. Joan Visa)

“Jo d’aquesta experiència m’he emportat una nova colla d’amics, uns grans aprenentatges i l’oportunitat d’assistir a seminaris i congressos on hi participaven veritables cracks”

Durant els cinc anys de la meva tesi doctoral, he estudiat tractaments farmacològics per potenciar l’aprenentatge i la memòria, i per revertir les pèrdues cognitives associades a l’edat o a certes malalties.

Per fer els estudis, vam utilitzar tres models de rates amb dèficit cognitiu, és a dir amb dificultats per processar la informació. El primer model patia una alteració a la zona implicada en formar nous aprenentatges; el segon patia una alteració en una part del tàlem encarregada de modular l’activitat de l’escorça prefrontal, i el tercer era un model d’envelliment natural.

En aquests models vam provar dos fàrmacs, tots dos dirigits a les neurones glutamatèrgiques, ja que el glutamat és un dels neurotransmissors protagonistes en les funcions cognitives i està directament implicat en la plasticitat sinàptica. Cadascun dels fàrmacs actuava d’una forma diferent: un ho feia sobre els receptor AMPA d’aquestes neurones i l’altre, sobre els receptors NMDA.

Per provar el fàrmac dirigit als receptors AMPA, vam fer unes proves de memòria de tipus olfactiu: una de tipus implícita i una altra de tipus relacional. La tasca de memòria implícita consistia en discriminar entre tres aromes diferents i associar-ne una a un reforç.

La tasca de memòria relacional constava de dues fases, una d’interacció social i un test. A la primera fase, una rata que havia ingerit un aliment aromatitzat interaccionava amb la rata experimental, de manera que aquesta associava l’aroma a la rata amb qui havia interaccionat, fent aquell aliment preferible a qualsevol altre. Després, a les 24 i 48h, la fèiem escollir entre menjar amb aquella aroma i un altre de nou.

El que vam observar és que el fàrmac facilitava la formació de noves memòries implícites, però que, en canvi no tenia cap efecte sobre la memòria relacional.

Finalment, vam voler estudiar els efectes del fàrmac que actua sobre els receptors NMDA en la memòria de treball, la flexibilitat cognitiva, la memòria espacial a curt termini i el record a llarg termini.

Per fer-ho, vam fer que les rates joves i les velles fessin una gran varietat de proves, la majoria d’elles en caixes de comportament. Vam utilitzar les tasques de resposta demorada per a avaluar la memòria de treball i variants d’aquesta mateixa tasca per a la flexibilitat cognitiva. També vàrem fer servir una tasca de resposta alterna i una tasca de reconeixement del braç en laberint en Y.

Les conclusions a les que vam arribar van ser que, en animals vells, aquest fàrmac millora la memòria de treball i la seva capacitat per recordar a llarg termini, però que, en canvi, no té efectes sobre la tasca de memòria espacial a curt termini, ni sobre la flexibilitat cognitiva.

En canvi, pel que fa al grup d’animals joves, no es va veure cap efecte del fàrmac en cap de les tasques.

La realització d’una tesi doctoral és quelcom molt bonic, recordo encara el dia que vaig prendre la decisió de ficar-m’hi. És cert que és un treball dur i llarg, però el fet d’estar estudiant el que més t’agrada i de tenir la llibertat d’organitzar-te tu mateix, fa que es faci molt amè. A més a més sempre va més enllà, jo d’aquesta experiència m’he emportat una nova colla d’amics, uns grans aprenentatges i l’oportunitat d’assistir a seminaris i congressos on hi participaven veritables cracks. Els últims mesos sempre són durs, però si ara fos a fer, hi tornaria!

Joan Visa

Entrevista a la Dra. Roser Nadal, una de LASTOP100

“M’agradaria ajudar a evitar que experiències primerenques negatives es tradueixin en trajectòries sense sortida”

La Dra. Roser Nadal ha estat una de les 10 dones seleccionades per l’associació Mujeres&Cía com una de LASTOP100 dones a Espanya, dins de l’àmbit d’acadèmia. Aprofitant el reconeixement hem anat a parlar amb ella, que sempre és un gust!

– Què és LasTOP100?

És un reconeixement que fa Mujeres&Cía des de fa 8 anys. L’objectiu és donar visibilitat a les figures de dones de tot tipus: joves, grans, amb carreres consolidades, menys conegudes… de tots els àmbits de la vida. La meva candidatura era per l’àrea d’acadèmia, però aquest és només un dels deu camps que es reconeixen. Em sembla una molt bona idea, perquè moltes vegades les dones tenim tendència a no voler figurar i la nostra feina passa més desapercebuda. L’organitzadora, que és una periodista que es diu Mercedes Wullich, ens deia: ‘Que se us vegi, que es vegi que les dones estem presents. Podem ser un model per altres dones, però ens hem d’involucrar, ens hem de fer sentir i donar-nos a conèixer’.

– I com es fa per ser candidata a ser una de les TOP100?

T’han de nominar. A mi em va nominar la Dra. Mercedes Unzeta, i vaig rebre el recolzament de l’Institut i de l’Associació AFATRAC (Associació de Familiars Afectats de Trastorn de Conducta), que és una entitat amb la qual col·laboro perquè penso que és important que els investigadors/es estiguem presents en associacions de temàtiques relacionades amb les que treballem. Tots tenim el mateix objectiu: evitar patiment i que la primera persona surti endavant, i per això necessitem investigació bàsica, investigació clínica i l’ajut de familiars i pacients.

– Quin paper ha de jugar l’investigador en relació amb les associacions?

Fins ara pensava que formador, explicant als pacients i familiars el que sabem sobre les seves malalties: ‘què li passa al teu cervell quan tens aquest trastorn?’, etc. Però crec que la col·laboració ha de servir, també, per definir els problemes que volem investigar. En el dia a dia, els afectats i els familiars, quines necessitats tenen? Intentem trobar solucions a problemes reals. Evidentment, això sense deixar la nostra recerca bàsica que és la que porta a resoldre problemes a mig i llarg termini, però sempre pensant en el que ells i elles necessiten, i per això hem d’estar-hi en contacte.

A més, també penso que cal donar un retorn al col·lectiu quan fas un bloc d’experiments: què expliquis què has obtingut, per a què pot servir… Sembla que a vegades només extraiem les dades i després ens oblidem dels participants o pacients. Els hem de donar alguna cosa a canvi.

– Com a societat, què fem malament en relació als pacients amb trastorns mentals?

Les malalties mentals són les grans desconegudes i les grans estigmatitzades. A ningú se’l jutja per tenir una cama trencada i no poder fer determinades coses, o per tenir diabetis, però, en canvi, si per exemple tens un trastorn bipolar o una problemàtica associada al consum de substàncies, és probable que et sobre-protegeixin, t’ignorin o et culpabilitzin.

– Exactament tu què investigues?

El meu grup de recerca, que s’anomena “Neurobiologia de l’estrès i vulnerabilitat a la psicopatologia”, el que fa és utilitzar models animals (rata i ratolí) per investigar com l’estrès augmenta la susceptibilitat a patir altres patologies: ansietat, addicció a drogues, estrès post traumàtic, etc. Darrerament estem col·laborant amb l’Hospital Parc Taulí de Sabadell, ja que el nostre Institut ha fomentat la creació de la Unitat Mixta Translacional Institut-Parc Taulí. Això per a nosaltres és una gran oportunitat perquè tenim accés, gràcies als companys i companyes que treballen allà, a poblacions amb problemàtiques concretes. Aleshores, ara el que pretenem és traslladar els nostres coneixement en models animals a col·lectius que han patit adversitat primerenca per veure’n l’impacte neurobiològic, i ajudar a comprendre els mecanismes pels quals aquestes persones pateixen.

– Què t’agradaria que et passés professionalment en els propers 5 anys?

M’agradaria ajudar a evitar que experiències primerenques negatives es tradueixin en trajectòries sense sortida. Però això, és clar, no només passa per la ciència, també per canvis socials i polítics.

– Bé, Roser, moltes gràcies!

Moltes gràcies a tu! I també vull aprofitar per agrair el suport a tota la gent que des del principi de la meva carrera m’ha ajudat, als diferents grups de la Unitat de Psicobiologia i, especialment, al grup que estic co-dirigint amb l’Antonio Armario, i a tots els estudiants i col·laboradors que hem tingut des de fa 17 anys. Gràcies a tothom!

Roser Bastida

Dr Adam Ranson interview

“I am focused on understanding how your brain learns to see”

Adam Ranson has just arrived from Cardiff to join our team at INc. He investigates how our brain senses the world around us and adapts to it. He brings with him a two-photon microscopy, a cutting-edge technology that enables doing in vivo studies of the brain. We are sure this is going to be a great opportunity  for everyone in our Institute. In order to get to know a bit more about him and his research, we interviewed him:

Hello Adam, welcome to our Institute! What are your main areas of interest, in Research?

My main long term interest is understanding the sensory areas of the brain, in particular how visual information is processed.

You have millions of neurons there, and each neuron has to connect to a few thousand other neurons and somehow, through these patterns of connectivity between these millions of neurons, our perceptual impression of the world is generated. I am particularly interested in how the connectivity of these circuits forms during early life.

Which are the sensory areas you are more focused on?

As well as the visual cortex I have worked a bit with somatosensory cortex in rodents. Mice have a very nice part of the brain called the barrel cortex, where the whiskers direct information. It is a very cool part of the brain, where there are chunks of brain, called columns, where each of the column corresponds to one whisker. You can actually see when you look from above a recognisable topographic representation of how whiskers are positioned on mouse’s face.

Plus, I am getting more and more interested in where visual information goes after it gets into the early part of the brain, because then it needs to be used by other parts of your brain to guide actions. So, I am trying to understand how this information flows within your brain and results in, for example, your hand being able to reach out accurately to grab an object that you see.

If you had to write a headline that summarizes your research, what would it be?

That’s a difficult one, but I would say “I am focused on understanding how your brain learns to see”. Seeing isn’t a thing that just happens, you learn to see; like my 1-year-old kid, now he is learning to use visual information to guide his actions.

It means that depending on how you learn, the sensory circuits are different?

Yes, exactly. This is a sort of Nature vs. Nurture debate, about how much of the way these connections form is irrespective of your visual experience. I am very interested in looking longitudinally how the circuits change when you start having visual experience.

What could you tell us about the two-photon microscopy that you use in your research?

It is a type of fluorescence microscopy. The main advantage of it over other techniques is that you can penetrate relatively deeply into the brain. You can penetrate around 1mm… it doesn’t sound like very much, but that’s a big mass of the cortex of a mouse. In addition, it allows you to look at neurons in vivo, to a lot of neurons at once and it is very adaptable to look a lot of different things: structure of neurons, activity of neurons, astrocytes, microglia, etc. It is a very versatile technique.

How do you think your research can impact society?

One of the important ways the research can impact society is to help people to understand how brains work. We, the neuroscientists, probably still know very little about brains, but society knows very little about what we do know. Additionally, when you start talking to interested people they want to know more about it. So, a main contribution from my perspective is to give people the enjoyment and the excitement of understanding how this mysterious part of our body works. Plus, there is obviously the epidemic of mental diseases that we hope to contribute in solving in some way, but I think it is important to emphasize how difficult it is to do that. Evidence shows how improvement is very slow despite the enormous investment, it is extremely challenging.

So your research would be at the bottom part of understanding the brain?

Before I came here, I was working in Cardiff University, in Neuroscience and Mental Health Research. There, I did a lot of fundamental research but I also worked in translational research, with mouse models of Autism, trying to understand how sensory processing might be different in those models. My last couple of stuides have been related to this disease.

Talking about collaborations… are there any groups here in the INC you would like to collaborate with?

Yes, Carlos Barcia, who has been my main contact here and helped me to settle in. He is the first person I have been talking to, actually, but we see a lot of potential lines of collaborations. He does some work about how brain vasculature may reorganize when you have a tumour. With the two photon microscope you can inject some dye into the mouse and this causes all the vasculature to become fluorescent, so you can monitor it longitudinally and see how it’s morphology charges over time.

So you think the two-photon microscope can help other groups in the INC?

Yes, it is very adaptable in terms of types of cells to study – microglia, astrocytes, neurons – and different processes within the cells – dendritic plasticity, visualising mitochondria, etc. You can get good insights using this.

Great, thank you very much, Adam. We wish you the best in our Insitute!

Laura Llobet

Mi tesis doctoral (Dra. Tatiana Leiva)

“Realizar una tesis doctoral va mucho más allá de alcanzar conocimientos desconocidos; también aprendes a gestionar tiempos, a buscar soluciones y a responsabilizarte de que un proyecto salga adelante”

Las células tienen mecanismos propios que les sirven para sobreponerse a los estímulos nocivos. Las motoneuronas, que son las neuronas encargadas de activar músculos o glándulas, no son una excepción. Después de una lesión traumática en un nervio periférico, por ejemplo, estos mecanismos de protección se activan para intentar que la motoneurona dañada sobreviva. No obstante, dependiendo del tipo de lesión, estos mecanismos pueden bloquearse o ser insuficientes.

En nuestro laboratorio vimos que uno de los mecanismos endógenos de neuroprotección más importantes es la activación de la autofagia. Este proceso se encarga de degradar ciertas proteínas y orgánulos celulares obteniendo energía y reciclando el material intracelular.

Sin embargo, en mi tesis doctoral explico cómo vimos, en un modelo animal con una lesión equivalente a la que puede producirse, por ejemplo, después de un accidente de tráfico, que en las motoneuronas dañadas se producía un bloqueo de la autofagia, impidiendo que las proteínas y orgánulos alterados por la lesión pudieran degradarse.

Pensamos entonces que, tal vez, potenciando la autofagia, estas motoneuronas podrían sobrevivir después de la lesión. En un primer experimento, un tiempo después de que se hubiera producido la lesión en el animal, administramos un activador de la autofagia. Creíamos que morirían menos motoneuronas, pero no fue así. En cambio, sí que conseguimos una mayor supervivencia celular cuando administramos el mismo fármaco antes de que se produjera la lesión.

Creímos que si consiguíamos encontrar la manera de activar la autofagia muy tempranamente post-lesión, quizás se promovería neuroprotección. Y así fue. ¡Lo logramos! Mediante terapia génica comprobamos que potenciando la autofagia o la mitofagia (que es una autofagia selectiva) justo después de que se produjera la lesión, se incrementaba la supervivencia de las motoneuronas. Además, vimos algo muy interesante: en animales lesionados en el nervio ciático, el fármaco era capaz de regenerar el nervio. ¡No solamente evitaba la muerte celular, sino que promovía la regeneración!

La potenciación de la autofagia podría ser una diana efectiva, entonces, para incrementar la supervivencia y regeneración de las motoneuronas después de una lesión en el nervio periférico, y esto podría ser extrapolable a otras patologías neurodegenerativas. Hay que seguir investigando…

Realizar una tesis es una experiencia difícil, pero a la vez muy satisfactoria. Durante el proceso vives una montaña rusa de sentimientos. Cuando todo sale rodado (pocas veces pasa), sientes una alegría y satisfacción indescriptibles, pero otras veces te sientes perdido y te ayudas de tus compañeros y directores para sacar la cabeza. Aún así, recomiendo mucho la experiencia. Creo que realizar una tesis doctoral va mucho más allá de alcanzar conocimientos desconocidos; también aprendes a gestionar tiempos, a buscar soluciones y a responsabilizarte de que un proyecto salga adelante.

Tatiana Leiva

La meva tesi (Dra. Míriam Javier)

‘Tot i que la situació econòmica en ciència no és gens fàcil, hem de ser optimistes i seguir unint esforços per continuar contribuint en el que és sense dubte un dels pilars més importants d’aquesta societat!’

La meva tesi doctoral tenia el títol de: “Paper de la senyalització mediada per PS/γ-secretasa durant el desenvolupament neuronal i la degeneració”. Aquest projecte va sorgir de la idea que per poder comprendre les malalties neurodegeneratives, primer cal entendre aquells mecanismes comuns que regulen tant el desenvolupament de les neurones com la seva degeneració.

Durant la tesi, vaig centrar-me en l’estudi d’una proteïna anomenada Presenilina-1 (PS1), que desenvolupa funcions importants tant durant el desenvolupament del sistema nerviós central, com del cervell adult. Entre les seves funcions, destaca que forma part d’un complex anomenat PS/γ-secretasa que s’ocupa de tallar altres proteïnes perquè aquestes puguin desenvolupar la seva funció correctament. S’ha vist que persones amb Alzheimer familiar tenen mutacions en el gen que codifica PS1, i això provoca que les proteïnes no es puguin processar correctament. L’exemple més conegut d’una proteïna tallada per aquest complex és APP, una proteïna que a l’escindir-se, genera els pèptids Aß, que s’acumulen en els cervells de pacients d’Alzheimer. Hi ha moltes proteïnes més, però, que són tallades per PS/γ-secretasa, com els receptors EphA i ErbB, en els que vam centrar els nostres estudis fent servir dos models de ratolí de neurodegeneració.

Els nostres resultats demostren per primer cop que PS/γ-secretasa talla EphA3, generant un fragment que afavoreix que els axons de les neurones s’allarguin. Això és important perquè fins al moment el paper d’EphA3 només s’havia relacionat amb la funció contrària, de reducció de llargada dels axons. Aquests resultats suggereixen doncs que EphA3 té funcions diferents segons si és o no processat per PS/γ-secretasa.

El més destacable d’aquesta recerca és que demostra que hi ha una relació entre processos que regulen el desenvolupament i la neurodegeneració, obrint així la porta a explorar les interaccions que pot haver-hi entre aquests dos processos.

He de dir que el procés de fer una tesi doctoral no sempre és fàcil i requereix molt de sacrifici, però si fas un balanç compensa i molt. Ara mirant enrere, em quedo amb tot el que he après (que no és poc) durant aquests gairebé 6 anys que he estat a l’INc, i sobretot amb tota la gent que m’ha envoltat. Especialment, als companys de laboratori i al meu director de tesi.

Tot i que la situació econòmica en ciència no és gens fàcil, hem de ser optimistes i seguir unint esforços per continuar contribuint en el que és sense dubte un dels pilars més importants d’aquesta societat!

Míriam Javier Torrent

La meva tesi (Dr. Abel Eraso)

“Fer una tesi doctoral sempre és un procés difícil, però (…) sens dubte tornaria a repetir i animo a tothom a que ho intenti… i si pot ser estudiant astròcits millor!”

Durant la meva tesi vaig estudiar els astròcits, unes cèl·lules del sistema nerviós que han estat molt menys estudiades del que la seva complexitat segurament requereix. Fins fa pocs anys, es considerava que només servien per controlar l’homeòstasi del cervell, però recentment s’està descobrint que estan implicades en funcions cerebrals molt més complexes, com modular la comunicació entre neurones (les sinapsis), regular les ones cerebrals globals o participar en els processos d’aprenentatge i memòria.

En el meu cas, vaig estudiar el fenomen de plasticitat astrocitària, és a dir, aquells canvis que es produeixen en els astròcits en resposta a experiències. Mentre que amb l’aprenentatge, a través de la proteïna CREB, les neurones canvien les seves connexions sinàptiques, aquesta mateixa proteïna als astròcits el que fa és modificar les respostes de calci i l’alliberació de lactat, dos mecanismes mitjançant els quals els astròcits es poden comunicar amb la resta de cèl·lules del cervell.

També vaig estudiar com funcionen els seus mitocondris. Com potser ja sabreu, els mitocondris són els orgànuls cel·lulars encarregats de l’obtenció d’energia i, en la majoria de cèl·lules, ho fan a partir de consumir glucosa. En la meva tesi explico com vam veure que els mitocondris dels astròcits, a més de glucosa, també poden utilitzar altres substàncies, com ara àcids grassos, per produir energia.

Aquests descobriments són importants perquè contribueixen a la comprensió biològica dels astròcits, i demostren que la proteïna CREB pot ser element clau en l’aprenentatge i la memòria també en astròcits, on produeix fenòmens específics de plasticitat. Això podria ajudar a entendre millor certes malalties, com ara l’Alzheimer.

Fer una tesi doctoral sempre és un procés difícil, però en el meu cas he de dir que vaig comptar amb dues grans directores de tesi i amb uns companys i companyes de laboratori i col·laboradors genials, que em van facilitar molt les coses. Això sumat a que els resultats van acompanyar fa que pugui dir que sens dubte tornaria a repetir i animo a tothom a que ho intenti… i si pot ser estudiant astròcits millor! Encara tenen molt per ensenyar-nos!

 

Abel Eraso Pichot

8 de marzo

El pasado 11 de febrero fue el día de la mujer en la ciencia, y el día siguiente, por iniciativa de la Sociedad Española de Neurociencias (SENC), el de la mujer en neurociencias. Desde el Instituto hicimos diversas actividades para celebrarlo y tomar consciencia, entre las que hubo una conversación grupal entre neurocientíficas, una experta en género y educación del Observatori de la Igualtat de la UAB, y estudiantes de PhD y máster. Aprovechamos que mañana es 8 de marzo para compartir las ideas claves y conclusiones de la conversación, que fue un espacio de debate muy enriquecedor e interesante:

Ideas sobre la situación actual que recogieron los/las participantes:
– El problema está mucho más interiorizado de lo que percibimos.
– Las evaluaciones se hacen basándose en índices numéricos y esto perjudica a las mujeres con hijos.
– Estadísticamente, el sector de población con más días de baja no son las madres de familia sino los hombres jóvenes, contrariamente a lo que se podría pensar.
– La diferencia no justifica la desigualdad.

Propuestas que podrían servir para mejorar la situación:
– Un sistema de excelencia diferente. No excelencia absoluta sino aceptable.
– Aplicar medidas de corrección en el momento de las evaluaciones: mujeres en los tribunales, CVs ciegos, etc.
– Aplicar medidas de sanción o premios: compensar por bajas de maternidad o paternidad, ayudas para personas con hijos o personas dependientes al cargo, etc.
– Hacer que la UAB sea family y gender friendly, como ya lo son otras universidades europeas.

Y a nivel global…
– Se necesita un cambio educativo (tanto en las escuelas como en las familias)
– Se necesita voluntad para hacer el cambio: mentalización global y actuación.

Agradecer una vez más a todas las personas que participaron en el acto, a la CORE de Salut Mental por su ayuda en la organización de la actividad y al Observatori per la Igualtat de la UAB por su colaboración y asesoramiento.

¡Buen 8 de marzo!

Entrevista a la Dra. Àfrica Flores

“Clar que som diferents homes i dones. No és qüestió de sexisme, és biologia”

La Dra. Àfrica Flores es va incorporar fa uns mesos a l’Anderolab amb una beca Juan de la Cierva – Formación. En donen molt poques, pel que, abans que res, la felicitem per haver-ho aconseguit.  Ens parla de por, addiccions i les diferències que, en termes generals, hi ha entre mascles i femelles.

  1. Fa poc que t’has incorporat com a Post-Doc al grup del Raül Andero, en què estàs treballant?

En general al grup del Raül estem interessats en estudiar els mecanismes involucrats en la memòria de la por: com funciona i què podem fer quan aquest procés es troba alterat, com és el cas d’alguns trastorns d’ansietat, incloent l’estrès posttraumàtic, les fòbies, etc. Part de la nostra recerca es centra en identificar quines diferències i/o semblances hi ha en aquests processos entre mascles i femelles. Jo concretament intento esbrinar quins factors fan que aquesta por fisiològica pugui esdevenir patològica en femelles.

  1. Per què en femelles?

Perquè aquests trastorns d’ansietat són molt més freqüents en dones. A més, per desgràcia, la majoria d’estudis que s’han dut a terme en aquest àmbit només tenen en compte subjectes mascles, i per tant les conclusions que se n’extreuen poden perfectament no ser aplicables a femelles. No seria sorprenent, doncs, que quan posteriorment els tractaments es traslladin a l’aplicació clínica no siguin tan efectius en dones. 

  1. La memòria de la por funciona diferent en homes que en dones?

Sí, se sap que la manera en com es processa la memòria emocional difereix entre homes i dones, i que aquest procés està molt condicionat per la presència de determinades hormones sexuals. Així per exemple, sabem que les dones que es trobin amb un nivell baix d’estrògens (durant la primera meitat del cicle menstrual, o en iniciar-se la menopausa) es troben més vulnerables i retenen més fàcilment els records aversius.

  1. Som diferents, homes i dones, llavors?

Clar que som diferents, no és qüestió de sexisme, és biologia, i també és aplicable a l’àmbit de la neuropsiquiatria. La nostra dotació cromosòmica és diferent, però a més això determina aquest ambient hormonal del que parlàvem, que envolta totes les nostres cèl·lules des del principi. Així, aquestes hormones condicionen el desenvolupament del nostre sistema nerviós i també, per tant, la seva estructura i funció en l’adult, que en alguns aspectes difereix entre homes i dones.

  1. Abans d’estar a l’Institut, què feies?

Feia la tesi al grup de Neurofarmacologia de la UPF. Estudiava diverses funcions del sistema d’orexines, que són uns neuropèptids coneguts generalment pel seu paper en la regulació de la ingesta i el ritme circadià. Investigava la seva implicació en els processos d’addicció i de memòria, sobretot en memòria lligada a emocions aversives com la por.

  1. En què s’assembla l’addicció i la memòria?

L’addicció és un procés complex que comprèn moltes fases, i justament en l’etapa inicial d’aquest trastorn hi té un paper fonamental l’aprenentatge: aprens a associar el consum d’una substància amb un reforç positiu, una sensació plaent, que fa que repeteixis aquesta conducta. Sense memòria no hi ha aprenentatge, i per tant és un component important en aquest procés. Les orexines fomentarien (entre altres) l’associació de diversos estímuls ambientals amb aquest reforç positiu, com quan un fumador només d’olorar el cafè ja pensen en un cigarret, facilitant així el consum recurrent de la substància en qüestió.

  1. I en la memòria de la por, quin paper hi juguen les orexines?

Doncs sembla ser que fomenten la formació de records de por, augmentant l’associació entre el context o els estímuls ambientals i l’event aversiu o de por (de forma semblant al que succeeix amb el reforç positiu). Curiosament, un cop ja s’han establert aquests records de por, les orexines el que fan es impedir que els oblidem o actualitzem, i per tant seguim tenint por en presència d’aquests estímuls ambientals encara que ja no es relacionin amb l’event aversiu. Per això una hiperfunció del sistema orexinèrgic podria facilitar l’aparició de trastorns de la por.

  1. Hi ha algun tractament, actualment, que actuï sobre el sistema de les orexines?

Sí, el suvorexant, un antagonista dual dels receptors d’orexina. Es prescriu com a tractament per l’insomni a Estats Units. Les orexines promouen la vigília i per això reduir la seva acció ajuda a conciliar la son. Pel que fa el tractament de les addiccions o dels trastorns relacionats amb la memòria de la por, però, encara no hi ha cap tractament basat en la manipulació del sistema d’orexines.

  1. T’han donat una beca Juan de la Cierva – Formación. Què implica aquesta beca?

És una beca de dos anys del MINECO que et permet fer una recerca post-doctoral just després d’haver presentat la tesi. És l’única beca amb la que, per la meva àrea de recerca, podia quedar-me a fer el post-doc a Espanya. Si no l’hagués aconseguit, hauria hagut de marxar fora. Aquí els grups de recerca, en general, no disposen de gaire diners per contractar gent; el finançament que s’aconsegueix amb els projectes sovint no es troba gaire balancejat ja que és més fàcil aconseguir diners per invertir en material fungible i inventariable que no pas en contractar personal.

  1. Doncs felicitats! En donaven moltes?

Moltes gràcies! No en donaven pas gaires: en la meva modalitat, Biomedicina, només en donaven 22. Vaig estar molt contenta, perquè vaig quedar la sisena, però molts companys que igualment la mereixien es van quedar fora, i això sempre deixa un regust amarg i sensació d’injustícia.

  1. Creus que és més difícil ser científica que ser científic?

Crec que de vegades és més difícil ser dona que home, particularment en l’àmbit laboral, i la ciència no és una excepció, però crec que això està canviant molt ràpid. És cert que encara hi ha algú, sobretot de generacions anteriors, que creuen que les dones podem ser molt treballadores i organitzades, però que això de pensar no va amb nosaltres. Tanmateix, cada cop hi ha més dones escollint carreres científiques i cada cop n’hi haurà més liderant grups de recerca. A més existeixen moltes iniciatives que tenen com a objectiu destacar i facilitar el paper de la dona en ciència, intentant afavorir la igualtat laboral. De tota manera, crec que compaginar per exemple la maternitat amb la ciència, sempre serà un desafiament que suposa certa desavantatge respecte als científics homes.

  1. Quin de tots els teus papers salvaries d’un incendi?

Què difícil! Crec que salvaria un Neuropsychopharmacology del 2014, ‘The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories’, perquè en aquell moment era un tema que no s’havia estudiat gens i era molt emocionant veure com anàvem descobrint les peces d’un puzzle inexplorat. I també salvaria una revisió que ens acaben d’acceptar a Molecular Psychiatry, ‘Lost in translation: how to upgrade fear memory research’, en la que exposem algunes propostes per a que els resultats obtinguts en recerca bàsica puguin traduir-se més fàcilment en tractaments eficaços per als trastorns de la por.

Roser Bastida Barau

Entrevista a la Dra. Roser Nadal

“Las enfermedades mentales tienen una incidencia muy importante y los recursos que se dedican a investigarlas no son proporcionales”

Imagen de El Periódico: https://www.elperiodico.com/es/ciencia/20161106/herdean-traumas-padres-ciencia-5611097

Nos explica la Dra. Roser Nadal, del grupo Neurobiología del estrés y la adicción, que el estudio Global Burden of Disease de la Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula, para diferentes patologías, los años perdidos debidos al tiempo vivido sin un estado de salud plena (YLDs). A nivel mundial, las enfermedades mentales (depresión, ansiedad, adicción, trastorno de estrés postraumático, etc.) son las que causan más YLDs, y hasta podría ser que se hubiera infravalorado su impacto.

Hablamos con ella con motivo del Día Mundial de la Salud Mental:

  1. ¿Qué es la Salud Mental?

Según la OMS, va más allá de la ausencia de patología mental: incluye sentirse bien.

  1. ¿Por qué hay que dedicarle un día del año?

En el campo de la salud mental existe todavía mucho estigma, en la sociedad y también en la investigación. Las enfermedades mentales tienen una incidencia muy importante y los recursos que se dedican a investigarlas no son proporcionales. Además, normalmente estas enfermedades aparecen en edades tempranas, por lo que condicionan prácticamente toda la vida del individuo que las sufre.

  1. ¿Qué importancia tiene la genética en el desarrollo de un trastorno mental?

Hay muy pocos casos en los que la causa sea únicamente genética y debida a una mutación concreta. La mayoría de las veces se trata de muchos pequeños genes alterados que, de forma aditiva, interaccionando constantemente con el ambiente, incrementan la vulnerabilidad a sufrir un trastorno. Puede existir una cierta propensión de base genética y luego, en función de tus experiencias tempranas, de tu estilo de vida, etc., te haces más o menos vulnerable.

  1. ¿Crees que el modelo de sociedad actual favorece que haya más casos de trastornos mentales?

La vida que llevamos hoy en día no ayuda. La mayoría de la gente está sometida a mucho estrés.

  1. ¿Qué comportamientos o estrategias recomiendas para intentar prevenir la aparición de estos trastornos?

Aprender a gestionar este estrés y promover un estilo de vida saludable, haciendo deporte y manteniendo una dieta equilibrada, a poder ser empezando cuanto antes, desde la infancia o incluso antes.

  1. ¿Cómo antes?

Podríamos empezar a preparar la salud mental de nuestros hijos y nietos, actuando sobre la nuestra. Los cambios epigenéticos, que son aquellos cambios que el ambiente induce en nuestros genes, parece ser que pueden heredarse. Llevar un estilo de vida favorable podría modificar la expresión de nuestros genes, y estas modificaciones podrían transmitirse a nuestra descendencia.

  1. ¿Qué se podría hacer para mejorar la salud mental de nuestra sociedad?

Reducir las situaciones estresantes que nos afectan como sociedad, intentar conciliar más la vida laboral con la vida social, crear espacios para promover la relajación de las personas, cultivar nuestras relaciones sociales… cosas que nuestra sociedad ha ido perdiendo.

  1. ¿En qué trabaja vuestro grupo de investigación?

Estudiamos cómo el estrés aumenta o disminuye la vulnerabilidad a sufrir psicopatologías en etapas tempranas o en la edad adulta, utilizando un modelo animal.

  1. ¿Disminuye?

Aunque el estrés es el principal factor ambiental que nos hace vulnerables a sufrir trastornos mentales, ciertas formas de estrés pueden ejercer efectos protectores. Esta dicotomía entre vulnerabilidad y resiliencia es muy compleja y dependerá de cada sujeto, de su contexto social y del tipo de estrés: si nos parece que es controlable o no, su cronicidad, el grado de intensidad, etc.

  1. ¿Los factores que inducen vulnerabilidad versus resiliencia al estrés dependen de diferencias individuales?

Exacto. Según la edad, el género, la genética, las experiencias pasadas, y si se recibe apoyo social para afrontar la situación estresante, el efecto del estrés puede ser diferente.

  1. ¿Cuando hablas de situación estresante a qué te refieres?

Depende. Hay algunos estímulos que son estresantes para todas las personas, porque son muy aversivos, pero hay otros que serán estresantes para algunas personas y para otras no. Por ejemplo, unas tareas académicas complejas pueden generar estrés en un niño, pero no en otro que esté más preparado o que haya recibido más ayuda previamente.

  1. ¿Entonces hay que ayudar al máximo y dar todo el apoyo que podamos a los niños y niñas?

La sobreprotección tampoco es buena. Hay que dejar que los niños y niñas se enfrenten a retos progresivamente, a medida que van aprendiendo nuevas estrategias de afrontamiento. Que sientan que pueden controlar la situación.

  1. ¿Vosotros tratáis con pacientes?

No, en nuestro laboratorio, el Dr Antonio Armario y yo principalmente trabajamos en modelos animales. Sin embargo,  recientemente, gracias a que el Instituto ha firmado un convenio con el Hospital Parc Taulí para crear una Unidad mixta Traslacional en Neurociencias, hemos podido empezar a colaborar con grupos clínicos. Somos miembros del CIBERSAM (Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental), bajo la dirección del Dr. Diego J Palao, y en nuestro grupo trabajan diversos investigadores como los Dres. Xavier Labad, Narcís Cardoner, Montserrat Pàmias o José Monreal, entre otros.

  1. ¿Qué otros grupos de investigación en el Instituto trabajan estudiando trastornos mentales?

¡Hay muchos! Y cada uno aborda distintas patologías desde distintas perspectivas: el grupo del Dr. Raül Andero, los grupos de los Dres. Alberto Fernández y Rafael Torrubia, los del Dr. Jesús Giraldo y el Dr. Jordi Ortiz, el grupo de la Dra. Lydia Giménez, el de la Dra. Rosa Maria Escorihuela, el del Dr. Marc Pallarès, y los grupos coordinados por la Dra. Margarita Martí: el de la Dra. Gemma Guillazo, el de la Dra. Isabel Portell y el de la Dra. Pilar Segura.

  1. Y ya para acabar… ¿cuál de todos tus artículos salvarías de un incendio?

Quisiera resaltar un trabajo que publicamos con la Dra. Sílvia Fuentes como primera autora en la revista Frontiers in Behavioral Neuroscience. Trata de cómo las experiencias estresantes tempranas modifican a largo plazo la conducta y la reactividad al estrés en la etapa adulta. Resulta interesante que factores como el sexo del individuo y los cuidados maternales recibidos influyan sobre la vulnerabilidad y la resiliencia al estrés. Es el inicio de un grupo de trabajos que todavía estamos llevando a cabo y que iremos publicando.

Roser Bastida Barau