La meva tesi (Joan Visa)

“Jo d’aquesta experiència m’he emportat una nova colla d’amics, uns grans aprenentatges i l’oportunitat d’assistir a seminaris i congressos on hi participaven veritables cracks”

Durant els cinc anys de la meva tesi doctoral, he estudiat tractaments farmacològics per potenciar l’aprenentatge i la memòria, i per revertir les pèrdues cognitives associades a l’edat o a certes malalties.

Per fer els estudis, vam utilitzar tres models de rates amb dèficit cognitiu, és a dir amb dificultats per processar la informació. El primer model patia una alteració a la zona implicada en formar nous aprenentatges; el segon patia una alteració en una part del tàlem encarregada de modular l’activitat de l’escorça prefrontal, i el tercer era un model d’envelliment natural.

En aquests models vam provar dos fàrmacs, tots dos dirigits a les neurones glutamatèrgiques, ja que el glutamat és un dels neurotransmissors protagonistes en les funcions cognitives i està directament implicat en la plasticitat sinàptica. Cadascun dels fàrmacs actuava d’una forma diferent: un ho feia sobre els receptor AMPA d’aquestes neurones i l’altre, sobre els receptors NMDA.

Per provar el fàrmac dirigit als receptors AMPA, vam fer unes proves de memòria de tipus olfactiu: una de tipus implícita i una altra de tipus relacional. La tasca de memòria implícita consistia en discriminar entre tres aromes diferents i associar-ne una a un reforç.

La tasca de memòria relacional constava de dues fases, una d’interacció social i un test. A la primera fase, una rata que havia ingerit un aliment aromatitzat interaccionava amb la rata experimental, de manera que aquesta associava l’aroma a la rata amb qui havia interaccionat, fent aquell aliment preferible a qualsevol altre. Després, a les 24 i 48h, la fèiem escollir entre menjar amb aquella aroma i un altre de nou.

El que vam observar és que el fàrmac facilitava la formació de noves memòries implícites, però que, en canvi no tenia cap efecte sobre la memòria relacional.

Finalment, vam voler estudiar els efectes del fàrmac que actua sobre els receptors NMDA en la memòria de treball, la flexibilitat cognitiva, la memòria espacial a curt termini i el record a llarg termini.

Per fer-ho, vam fer que les rates joves i les velles fessin una gran varietat de proves, la majoria d’elles en caixes de comportament. Vam utilitzar les tasques de resposta demorada per a avaluar la memòria de treball i variants d’aquesta mateixa tasca per a la flexibilitat cognitiva. També vàrem fer servir una tasca de resposta alterna i una tasca de reconeixement del braç en laberint en Y.

Les conclusions a les que vam arribar van ser que, en animals vells, aquest fàrmac millora la memòria de treball i la seva capacitat per recordar a llarg termini, però que, en canvi, no té efectes sobre la tasca de memòria espacial a curt termini, ni sobre la flexibilitat cognitiva.

En canvi, pel que fa al grup d’animals joves, no es va veure cap efecte del fàrmac en cap de les tasques.

La realització d’una tesi doctoral és quelcom molt bonic, recordo encara el dia que vaig prendre la decisió de ficar-m’hi. És cert que és un treball dur i llarg, però el fet d’estar estudiant el que més t’agrada i de tenir la llibertat d’organitzar-te tu mateix, fa que es faci molt amè. A més a més sempre va més enllà, jo d’aquesta experiència m’he emportat una nova colla d’amics, uns grans aprenentatges i l’oportunitat d’assistir a seminaris i congressos on hi participaven veritables cracks. Els últims mesos sempre són durs, però si ara fos a fer, hi tornaria!

Joan Visa

Mi tesis doctoral (Tatiana Leiva)

“Realizar una tesis doctoral va mucho más allá de alcanzar conocimientos desconocidos; también aprendes a gestionar tiempos, a buscar soluciones y a responsabilizarte de que un proyecto salga adelante”

Las células tienen mecanismos propios que les sirven para sobreponerse a los estímulos nocivos. Las motoneuronas, que son las neuronas encargadas de activar músculos o glándulas, no son una excepción. Después de una lesión traumática en un nervio periférico, por ejemplo, estos mecanismos de protección se activan para intentar que la motoneurona dañada sobreviva. No obstante, dependiendo del tipo de lesión, estos mecanismos pueden bloquearse o ser insuficientes.

En nuestro laboratorio vimos que uno de los mecanismos endógenos de neuroprotección más importantes es la activación de la autofagia. Este proceso se encarga de degradar ciertas proteínas y orgánulos celulares obteniendo energía y reciclando el material intracelular.

Sin embargo, en mi tesis doctoral explico cómo vimos, en un modelo animal con una lesión equivalente a la que puede producirse, por ejemplo, después de un accidente de tráfico, que en las motoneuronas dañadas se producía un bloqueo de la autofagia, impidiendo que las proteínas y orgánulos alterados por la lesión pudieran degradarse.

Pensamos entonces que, tal vez, potenciando la autofagia, estas motoneuronas podrían sobrevivir después de la lesión. En un primer experimento, un tiempo después de que se hubiera producido la lesión en el animal, administramos un activador de la autofagia. Creíamos que morirían menos motoneuronas, pero no fue así. En cambio, sí que conseguimos una mayor supervivencia celular cuando administramos el mismo fármaco antes de que se produjera la lesión.

Creímos que si consiguíamos encontrar la manera de activar la autofagia muy tempranamente post-lesión, quizás se promovería neuroprotección. Y así fue. ¡Lo logramos! Mediante terapia génica comprobamos que potenciando la autofagia o la mitofagia (que es una autofagia selectiva) justo después de que se produjera la lesión, se incrementaba la supervivencia de las motoneuronas. Además, vimos algo muy interesante: en animales lesionados en el nervio ciático, el fármaco era capaz de regenerar el nervio. ¡No solamente evitaba la muerte celular, sino que promovía la regeneración!

La potenciación de la autofagia podría ser una diana efectiva, entonces, para incrementar la supervivencia y regeneración de las motoneuronas después de una lesión en el nervio periférico, y esto podría ser extrapolable a otras patologías neurodegenerativas. Hay que seguir investigando…

Realizar una tesis es una experiencia difícil, pero a la vez muy satisfactoria. Durante el proceso vives una montaña rusa de sentimientos. Cuando todo sale rodado (pocas veces pasa), sientes una alegría y satisfacción indescriptibles, pero otras veces te sientes perdido y te ayudas de tus compañeros y directores para sacar la cabeza. Aún así, recomiendo mucho la experiencia. Creo que realizar una tesis doctoral va mucho más allá de alcanzar conocimientos desconocidos; también aprendes a gestionar tiempos, a buscar soluciones y a responsabilizarte de que un proyecto salga adelante.

Tatiana Leiva