Entrevista a Jose Manuel López

“Si quieres hacer un cambio en tu área de estudio, es muy difícil que te concedan proyectos”

José M. López es doctor en Biología por la Universitat de Barcelona (UB). Hizo un primer postdoc en la Universidad de California, trabajando en el control transcripcional del colesterol y la biosíntesis de ácidos grasos, y un segundo en el Departamento de Ciencias Fisiológicas Humanas y de la Nutrición de la UB. Más tarde, siguió como profesor asociado en la UB, investigando los mecanismos de muerte celular para el tratamiento de la leucemia linfática crónica, y como investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica (CRG), donde estudió los mecanismos de control traduccional mediados por la poliadenilación citoplasmática. En 2004, obtuvo un contrato Ramón y Cajal en el Institut, llevando su propio grupo. Desde 2011 es profesor titular en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB, ​​e imparte clases en los grados de Medicina y Fisioterapia.

  1. Felicidades por el paper que habéis publicado recientemente. ¿De qué trata?

Muchas gracias. Nuestro artículo describe alteraciones en el contenido de unos nucleótidos (ATP y ZMP) en los pacientes con el síndrome de Lesch-Nyhan, una enfermedad genética rara. El ATP es el nucleótido más abundante en las células, mientras que el ZMP es indetectable en condiciones normales. Resulta que las células de la piel de los pacientes (fibroblastos) presentan una reducción del ATP y un aumento significativo del ZMP. Hasta el momento no se habían detectado estas alteraciones en células en cultivo, pero lo hemos conseguido utilizando un medio de cultivo más fisiológico, con unos niveles de ácido fólico (vitamina B9) similares a los que hay en la sangre. Además, encontramos derivados del ZMP en la orina y en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, indicando que estas alteraciones también se dan en otros tejidos, incluido el cerebro.

  1. ¿Qué son los nucleótidos?

Yo diría que son las biomoléculas más importantes del organismo. Sencillas, pero imprescindibles. El ATP, por ejemplo, permite el funcionamiento de neuronas y músculos, aportando energía en la mayoría de las reacciones bioquímicas. Además, los seres vivos almacenan toda la información genética en secuencias de nucleótidos (ADN, ARN). Básicamente, hay dos tipos de nucleótidos (purinas y pirimidinas), que se pueden sintetizar a partir de precursores muy sencillos o bien reutilizando compuestos más complejos (una especie de reciclaje). En la enfermedad de Lesch-Nyhan hay una deficiencia en el enzima HGprt, que participa en la vía de reciclaje de purinas, pero no sabemos cómo esta deficiencia produce severos efectos neurológicos en los pacientes. Pensamos que los cambios bioquímicos que describimos en nuestro artículo son importantes para explicar la enfermedad.

  1. ¿Habías trabajado previamente investigando enfermedades relacionadas con los nucleótidos?

No, pero había trabajado con el ZMP y la leucemia linfática crónica (LLC), la leucemia más común en adultos. Hace 20 años descubrí, por casualidad, que la acumulación de ZMP en los linfocitos B de los pacientes con LLC produce apoptosis (muerte celular), y que esto podía ser un buen tratamiento para los pacientes con LLC. Recuerdo que entonces leí un artículo donde se describía la acumulación de ZMP, algo inusual, en los eritrocitos de los pacientes con la enfermedad de Lesch-Nyhan. Así surgió mi interés por esta enfermedad rara.

  1. ¿Y entonces comenzaste a investigar esta enfermedad?

No. Yo entonces no tenía ningún proyecto propio de investigación. Después de la LLC, fui a trabajar como postdoc al CRG y estudié mecanismos de regulación traduccional, utilizando como modelo los oocitos de Xenopus (una rana africana). Al incorporarme al INc, ya con mi propia línea de investigación, continué con este modelo animal para estudiar los mecanismos de toxicidad del ZMP, pero no obtuvimos los resultados esperados. Sin embargo, conseguimos resultados interesantes estudiando los mecanismos de apoptosis inducidos por el shock hiperosmótico y financiación para continuar esa línea de investigación. Pero nunca me olvidé del ZMP y la enfermedad de Lesch-Nyhan.

  1. ¿Por qué decidiste enfocar tu trabajo hacia la enfermedad de Lesch-Nyhan?

A mí me gusta la investigación básica, y puedes disfrutar haciendo ciencia sin que tu trabajo tenga una aplicación clínica. Es más, gran parte de las aplicaciones clínicas surgen de las investigaciones básicas. Pero si encuentras algo interesante y además ves que puede tener una aplicación clínica, entonces la motivación aumenta mucho. Lesch-Nyhan es una enfermedad terrible para los pacientes y para los familiares que la sufren, y al mismo tiempo es un gran misterio bioquímico pues, aunque conocemos el defecto genético, no sabemos cómo la deficiencia enzimática da lugar a la enfermedad. En el 2008 escribí un artículo en la revista Medical Hypotheses, que tiene un factor de impacto muy bajo. No es, por tanto, una revista atractiva para la mayoría de los científicos. Sin embargo, esta primera publicación fue clave para darme a conocer en “el mundo” de Lesch-Nyhan. Antes de enviar el artículo, contacté con el Dr. H.A. Jinnah y con la Dra. Rosa Torres, los mejores especialistas de esta enfermedad en EEUU y España, y les mandé un borrador, para que me dieran su opinión. Tuve mucha suerte al contactar con estos investigadores, porque desde entonces me han ayudado en todo lo que han podido. No sé si al tratarse de una enfermedad rara esto hace que los científicos sean más proclives a colaborar, intuyo que sí.

  1. ¿Fue fácil hacer el giro?

No, ni mucho menos. Publicar en Medical Hypotheses fue fácil, pero intentar hacer los experimentos que proponía en el artículo no. Puedes tener una buena hipótesis, pero conseguir financiación es más complicado. Si quieres hacer un cambio en tu área de estudio, es muy difícil que te concedan proyectos. Te exigen experiencia previa en el proyecto que has planteado, publicaciones con alto índice de impacto en ese tema, un laboratorio con varias personas…Desde el 2008 hasta la fecha he solicitado, en varias ocasiones, financiación a entidades públicas y privadas sin ningún éxito. Y de momento, así continuo, ahora mismo no puedo hacer ningún experimento en el laboratorio. A ver si la publicación del PNAS me ayuda a conseguir algo de financiación.

  1. ¿Cómo lograste entonces hacer los experimentos?

Finalmente, en el 2019, el Ministerio de Educación me concedió una ayuda para realizar una estancia corta de 3 meses en el laboratorio del Dr. H.A. Jinnah, en Atlanta. El proyecto que queria hacer era muy ambicioso, demasiado, pues pretendia estudiar el efecto de la acumulación de ZMP en la diferenciación dopaminergica (ya que los pacientes de Lesch-Nyhan tienen una marcada deficiencia de dopamina) y planteaba tambien un posible tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, desde Atlanta me dijeron: “Es que no detectamos el ZMP en las células de los pacientes, o en otros tipos celulares con la deficiencia en HGprt”. ¿Como? ¿Estáis seguros? Pero si esta descrito que se acumula ZMP en los eritrocitos de los pacientes, les dije. Evidentemente, tenía un problema, y bastante grande. Entonces le dedique tiempo, mucho tiempo, a leer artículos antiguos y recientes. Los resultados publicados en un PNAS de 1969, sobre el ácido fólico y el crecimiento de fibroblastos de pacientes, y un artículo reciente del 2017 en Cell sobre la importancia de utilizar medios de cultivo más fisiológicos, me dieron la clave para plantear mi nueva hipótesis: no se detecta el ZMP en los cultivos celulares porque los niveles de ácido fólico que se utilizan son extremadamente altos, no fisiológicos.

  1. ¿Fue fácil obtener resultados en Atlanta?

Sí y no. Fue fácil porque mi hipótesis era correcta, y los experimentos salieron a la primera. En ciencia esto es muy raro, casi nunca ocurre. Puse a punto una técnica colorimétrica (descrita ya hace muchos años) para detectar el ZMP y sus derivados en orina, que además resulto útil también para detectarlo en los extractos de fibroblastos (lo nunca visto). Funcionó muy bien. Sin embargo, necesitaba utilizar la técnica de HPLC, más compleja y cara, que permite separar bien y detectar los distintos nucleótidos. Teníamos que asegurarnos que los nucleótidos que detectaba con la técnica colorimétrica eran los que yo suponía que eran. Sin los datos obtenidos por HPLC, difícilmente podríamos publicar los resultados. Me costó un poco convencer a Jinnah, porque eso representaba un gasto significativo, pero al final se animó y realizamos medidas de HPLC en fibroblastos, orina y líquido cefalorraquídeo de pacientes y controles.

  1. ¿Conocías al Dr. H.A. Jinnah de antes?

Personalmente no. Habíamos intercambiado e-mails, y hace unos años me envió muestras de tejidos de ratones knockout para HPRT. De hecho, Jinnah estaba dispuesto a enviarme cualquier muestra que le pidiera y fuera útil para hacer mis experimentos (de nuevo la generosidad de estos investigadores), pero me faltaba lo básico, financiación en España para hacer los experimentos.

  1. ¿Por qué fue importante la colaboración con la Dra. Rosa Torres?

Una parte del proyecto consistía en detectar derivados del ZMP en muestras de orina de los pacientes. Rosa Torres, que trabaja en el Hospital Universitario La Paz, en Madrid, lleva prácticamente todos los pacientes de Lesch-Nyhan diagnosticados en España y tiene una gran colección de muestras de orina de pacientes con sintomatología grave, media y leve. Por tanto, podíamos ver si los derivados del ZMP eran un buen marcador de la enfermedad. ¡Y Rosa nos pasó todas las muestras que tenía! En una enfermedad rara es difícil conseguir un gran número de muestras. He tenido mucha suerte en colaborar con investigadores tan generosos. Si conseguimos financiación, vamos a continuar trabajando juntos.

  1. ¿Qué objetivos científicos tienes a corto y medio plazo?

Continuar con la investigación de la enfermedad, intentar llegar hasta el final. Tan solo hemos puesto la primera piedra, y hemos empezado con buen pie, publicando en PNAS. Es posible que la enfermedad no tenga cura, puede ser que las alteraciones de los pacientes sean irreversibles si se han producido durante el desarrollo embrionario. Todo esto puede ocurrir, somos conscientes. Pero no lo sabemos todavía, y tal vez algunas de las alteraciones que presentan los pacientes en la edad adulta puedan revertirse. En cualquier caso, estoy convencido que estudiando esta enfermedad vamos a descubrir cosas interesantes sobre el metabolismo de los nucleótidos y la acumulación de ZMP. Intuyo que los resultados que obtengamos no solo van a servir para entender esta enfermedad, sino para comprender otras en donde el metabolismo de nucleótidos esta alterado. Al fin y al cabo, estoy estudiando Lesch-Nyhan porque en su momento estudiaba la leucemia linfática crónica. Quién sabe si al cabo de unos años Lesch-Nyhan me llevará a estudiar otra enfermedad. Como dijo Herman Hesse “Buscar significa tener un objetivo. Pero encontrar significa ser libre, estar abierto, carecer de objetivos”. Esta frase me encanta, pero no es recomendable ponerla en un proyecto de investigación si quieres que te lo den.

  1. ¿Qué piensas que habría que cambiar del sistema por el que se evalúa qué proyectos se financian?

Los revisores deberían ser lo más imparciales posible y juzgar la valía de un proyecto por lo que propone y por su originalidad. Una mayor imparcialidad podría conseguirse con evaluadores externos. Es evidente que hay que valorar las publicaciones previas, pero no tanto el número como la calidad o la implicación del investigador principal en esas publicaciones. Dicho esto, si alguien es un buen investigador en X, y ha escrito un buen proyecto para trabajar en Y, es muy posible que dándole los medios adecuados pueda llevar a cabo el proyecto Y. ¿Por qué está mal visto que un científico cambie de tema o arriesgue en una hipótesis al escribir un proyecto? Los resultados más interesantes surgen a menudo de los experimentos más inesperados. Dejemos al buen investigador hacer su trabajo. Y, sobre todo, financiemos bien la ciencia para que no tengamos que repartir miserias entre tantos buenos científicos como hay en este país.

Roser Bastida

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