Entrevista a Jose Manuel López

“Si quieres hacer un cambio en tu √°rea de estudio, es muy dif√≠cil que te concedan proyectos”

Jos√© M. L√≥pez es doctor en Biolog√≠a por la Universitat de Barcelona (UB). Hizo un primer postdoc en la Universidad de California, trabajando en el control transcripcional del colesterol y la bios√≠ntesis de √°cidos grasos, y un segundo en el Departamento de Ciencias Fisiol√≥gicas Humanas y de la Nutrici√≥n de la UB. M√°s tarde, sigui√≥ como profesor asociado en la UB, investigando los mecanismos de muerte celular para el tratamiento de la leucemia linf√°tica cr√≥nica, y como investigador postdoctoral en el Centro de Regulaci√≥n Gen√≥mica (CRG), donde estudi√≥ los mecanismos de control traduccional mediados por la poliadenilaci√≥n citoplasm√°tica. En 2004, obtuvo un contrato Ram√≥n y Cajal en el Institut, llevando su propio grupo. Desde 2011 es profesor titular en el Departamento de Bioqu√≠mica y Biolog√≠a Molecular de la UAB, ‚Äč‚Äče imparte clases en los grados de Medicina y Fisioterapia.

  1. Felicidades por el paper que hab√©is publicado recientemente. ¬ŅDe qu√© trata?

Muchas gracias. Nuestro artículo describe alteraciones en el contenido de unos nucleótidos (ATP y ZMP) en los pacientes con el síndrome de Lesch-Nyhan, una enfermedad genética rara. El ATP es el nucleótido más abundante en las células, mientras que el ZMP es indetectable en condiciones normales. Resulta que las células de la piel de los pacientes (fibroblastos) presentan una reducción del ATP y un aumento significativo del ZMP. Hasta el momento no se habían detectado estas alteraciones en células en cultivo, pero lo hemos conseguido utilizando un medio de cultivo más fisiológico, con unos niveles de ácido fólico (vitamina B9) similares a los que hay en la sangre. Además, encontramos derivados del ZMP en la orina y en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, indicando que estas alteraciones también se dan en otros tejidos, incluido el cerebro.

  1. ¬ŅQu√© son los nucle√≥tidos?

Yo dir√≠a que son las biomol√©culas m√°s importantes del organismo. Sencillas, pero imprescindibles. El ATP, por ejemplo, permite el funcionamiento de neuronas y m√ļsculos, aportando energ√≠a en la mayor√≠a de las reacciones bioqu√≠micas. Adem√°s, los seres vivos almacenan toda la informaci√≥n gen√©tica en secuencias de nucle√≥tidos (ADN, ARN). B√°sicamente, hay dos tipos de nucle√≥tidos (purinas y pirimidinas), que se pueden sintetizar a partir de precursores muy sencillos o bien reutilizando compuestos m√°s complejos (una especie de reciclaje). En la enfermedad de Lesch-Nyhan hay una deficiencia en el enzima HGprt, que participa en la v√≠a de reciclaje de purinas, pero no sabemos c√≥mo esta deficiencia produce severos efectos neurol√≥gicos en los pacientes. Pensamos que los cambios bioqu√≠micos que describimos en nuestro art√≠culo son importantes para explicar la enfermedad.

  1. ¬ŅHab√≠as trabajado previamente investigando enfermedades relacionadas con los nucle√≥tidos?

No, pero hab√≠a trabajado con el ZMP y la leucemia linf√°tica cr√≥nica (LLC), la leucemia m√°s com√ļn en adultos. Hace 20 a√Īos descubr√≠, por casualidad, que la acumulaci√≥n de ZMP en los linfocitos B de los pacientes con LLC produce apoptosis (muerte celular), y que esto pod√≠a ser un buen tratamiento para los pacientes con LLC. Recuerdo que entonces le√≠ un art√≠culo donde se describ√≠a la acumulaci√≥n de ZMP, algo inusual, en los eritrocitos de los pacientes con la enfermedad de Lesch-Nyhan. As√≠ surgi√≥ mi inter√©s por esta enfermedad rara.

  1. ¬ŅY entonces comenzaste a investigar esta enfermedad?

No. Yo entonces no ten√≠a ning√ļn proyecto propio de investigaci√≥n. Despu√©s de la LLC, fui a trabajar como postdoc al CRG y estudi√© mecanismos de regulaci√≥n traduccional, utilizando como modelo los oocitos de Xenopus (una rana africana). Al incorporarme al INc, ya con mi propia l√≠nea de investigaci√≥n, continu√© con este modelo animal para estudiar los mecanismos de toxicidad del ZMP, pero no obtuvimos los resultados esperados. Sin embargo, conseguimos resultados interesantes estudiando los mecanismos de apoptosis inducidos por el shock hiperosm√≥tico y financiaci√≥n para continuar esa l√≠nea de investigaci√≥n. Pero nunca me olvid√© del ZMP y la enfermedad de Lesch-Nyhan.

  1. ¬ŅPor qu√© decidiste enfocar tu trabajo hacia la enfermedad de Lesch-Nyhan?

A m√≠ me gusta la investigaci√≥n b√°sica, y puedes disfrutar haciendo ciencia sin que tu trabajo tenga una aplicaci√≥n cl√≠nica. Es m√°s, gran parte de las aplicaciones cl√≠nicas surgen de las investigaciones b√°sicas. Pero si encuentras algo interesante y adem√°s ves que puede tener una aplicaci√≥n cl√≠nica, entonces la motivaci√≥n aumenta mucho. Lesch-Nyhan es una enfermedad terrible para los pacientes y para los familiares que la sufren, y al mismo tiempo es un gran misterio bioqu√≠mico pues, aunque conocemos el defecto gen√©tico, no sabemos c√≥mo la deficiencia enzim√°tica da lugar a la enfermedad. En el 2008 escrib√≠ un art√≠culo en la revista Medical Hypotheses, que tiene un factor de impacto muy bajo. No es, por tanto, una revista atractiva para la mayor√≠a de los cient√≠ficos. Sin embargo, esta primera publicaci√≥n fue clave para darme a conocer en ‚Äúel mundo‚ÄĚ de Lesch-Nyhan. Antes de enviar el art√≠culo, contact√© con el Dr. H.A. Jinnah y con la Dra. Rosa Torres, los mejores especialistas de esta enfermedad en EEUU y Espa√Īa, y les mand√© un borrador, para que me dieran su opini√≥n. Tuve mucha suerte al contactar con estos investigadores, porque desde entonces me han ayudado en todo lo que han podido. No s√© si al tratarse de una enfermedad rara esto hace que los cient√≠ficos sean m√°s proclives a colaborar, intuyo que s√≠.

  1. ¬ŅFue f√°cil hacer el giro?

No, ni mucho menos. Publicar en Medical Hypotheses fue f√°cil, pero intentar hacer los experimentos que propon√≠a en el art√≠culo no. Puedes tener una buena hip√≥tesis, pero conseguir financiaci√≥n es m√°s complicado. Si quieres hacer un cambio en tu √°rea de estudio, es muy dif√≠cil que te concedan proyectos. Te exigen experiencia previa en el proyecto que has planteado, publicaciones con alto √≠ndice de impacto en ese tema, un laboratorio con varias personas…Desde el 2008 hasta la fecha he solicitado, en varias ocasiones, financiaci√≥n a entidades p√ļblicas y privadas sin ning√ļn √©xito. Y de momento, as√≠ continuo, ahora mismo no puedo hacer ning√ļn experimento en el laboratorio. A ver si la publicaci√≥n del PNAS me ayuda a conseguir algo de financiaci√≥n.

  1. ¬ŅC√≥mo lograste entonces hacer los experimentos?

Finalmente, en el 2019, el Ministerio de Educaci√≥n me concedi√≥ una ayuda para realizar una estancia corta de 3 meses en el laboratorio del Dr. H.A. Jinnah, en Atlanta. El proyecto que queria hacer era muy ambicioso, demasiado, pues pretendia estudiar el efecto de la acumulaci√≥n de ZMP en la diferenciaci√≥n dopaminergica (ya que los pacientes de Lesch-Nyhan tienen una marcada deficiencia de dopamina) y planteaba tambien un posible tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, desde Atlanta me dijeron: ‚ÄúEs que no detectamos el ZMP en las c√©lulas de los pacientes, o en otros tipos celulares con la deficiencia en HGprt‚ÄĚ. ¬ŅComo? ¬ŅEst√°is seguros? Pero si esta descrito que se acumula ZMP en los eritrocitos de los pacientes, les dije. Evidentemente, ten√≠a un problema, y bastante grande. Entonces le dedique tiempo, mucho tiempo, a leer art√≠culos antiguos y recientes. Los resultados publicados en un PNAS de 1969, sobre el √°cido f√≥lico y el crecimiento de fibroblastos de pacientes, y un art√≠culo reciente del 2017 en Cell sobre la importancia de utilizar medios de cultivo m√°s fisiol√≥gicos, me dieron la clave para plantear mi nueva hip√≥tesis: no se detecta el ZMP en los cultivos celulares porque los niveles de √°cido f√≥lico que se utilizan son extremadamente altos, no fisiol√≥gicos.

  1. ¬ŅFue f√°cil obtener resultados en Atlanta?

S√≠ y no. Fue f√°cil porque mi hip√≥tesis era correcta, y los experimentos salieron a la primera. En ciencia esto es muy raro, casi nunca ocurre. Puse a punto una t√©cnica colorim√©trica (descrita ya hace muchos a√Īos) para detectar el ZMP y sus derivados en orina, que adem√°s resulto √ļtil tambi√©n para detectarlo en los extractos de fibroblastos (lo nunca visto). Funcion√≥ muy bien. Sin embargo, necesitaba utilizar la t√©cnica de HPLC, m√°s compleja y cara, que permite separar bien y detectar los distintos nucle√≥tidos. Ten√≠amos que asegurarnos que los nucle√≥tidos que detectaba con la t√©cnica colorim√©trica eran los que yo supon√≠a que eran. Sin los datos obtenidos por HPLC, dif√≠cilmente podr√≠amos publicar los resultados. Me cost√≥ un poco convencer a Jinnah, porque eso representaba un gasto significativo, pero al final se anim√≥ y realizamos medidas de HPLC en fibroblastos, orina y l√≠quido cefalorraqu√≠deo de pacientes y controles.

  1. ¬ŅConoc√≠as al Dr. H.A. Jinnah de antes?

Personalmente no. Hab√≠amos intercambiado e-mails, y hace unos a√Īos me envi√≥ muestras de tejidos de ratones knockout para HPRT. De hecho, Jinnah estaba dispuesto a enviarme cualquier muestra que le pidiera y fuera √ļtil para hacer mis experimentos (de nuevo la generosidad de estos investigadores), pero me faltaba lo b√°sico, financiaci√≥n en Espa√Īa para hacer los experimentos.

  1. ¬ŅPor qu√© fue importante la colaboraci√≥n con la Dra. Rosa Torres?

Una parte del proyecto consist√≠a en detectar derivados del ZMP en muestras de orina de los pacientes. Rosa Torres, que trabaja en el Hospital Universitario La Paz, en Madrid, lleva pr√°cticamente todos los pacientes de Lesch-Nyhan diagnosticados en Espa√Īa y tiene una gran colecci√≥n de muestras de orina de pacientes con sintomatolog√≠a grave, media y leve. Por tanto, pod√≠amos ver si los derivados del ZMP eran un buen marcador de la enfermedad. ¬°Y Rosa nos pas√≥ todas las muestras que ten√≠a! En una enfermedad rara es dif√≠cil conseguir un gran n√ļmero de muestras. He tenido mucha suerte en colaborar con investigadores tan generosos. Si conseguimos financiaci√≥n, vamos a continuar trabajando juntos.

  1. ¬ŅQu√© objetivos cient√≠ficos tienes a corto y medio plazo?

Continuar con la investigaci√≥n de la enfermedad, intentar llegar hasta el final. Tan solo hemos puesto la primera piedra, y hemos empezado con buen pie, publicando en PNAS. Es posible que la enfermedad no tenga cura, puede ser que las alteraciones de los pacientes sean irreversibles si se han producido durante el desarrollo embrionario. Todo esto puede ocurrir, somos conscientes. Pero no lo sabemos todav√≠a, y tal vez algunas de las alteraciones que presentan los pacientes en la edad adulta puedan revertirse. En cualquier caso, estoy convencido que estudiando esta enfermedad vamos a descubrir cosas interesantes sobre el metabolismo de los nucle√≥tidos y la acumulaci√≥n de ZMP. Intuyo que los resultados que obtengamos no solo van a servir para entender esta enfermedad, sino para comprender otras en donde el metabolismo de nucle√≥tidos esta alterado. Al fin y al cabo, estoy estudiando Lesch-Nyhan porque en su momento estudiaba la leucemia linf√°tica cr√≥nica. Qui√©n sabe si al cabo de unos a√Īos Lesch-Nyhan me llevar√° a estudiar otra enfermedad. Como dijo Herman Hesse ‚ÄúBuscar significa tener un objetivo. Pero encontrar significa ser libre, estar abierto, carecer de objetivos‚ÄĚ. Esta frase me encanta, pero no es recomendable ponerla en un proyecto de investigaci√≥n si quieres que te lo den.

  1. ¬ŅQu√© piensas que habr√≠a que cambiar del sistema por el que se eval√ļa qu√© proyectos se financian?

Los revisores deber√≠an ser lo m√°s imparciales posible y juzgar la val√≠a de un proyecto por lo que propone y por su originalidad. Una mayor imparcialidad podr√≠a conseguirse con evaluadores externos. Es evidente que hay que valorar las publicaciones previas, pero no tanto el n√ļmero como la calidad o la implicaci√≥n del investigador principal en esas publicaciones. Dicho esto, si alguien es un buen investigador en X, y ha escrito un buen proyecto para trabajar en Y, es muy posible que d√°ndole los medios adecuados pueda llevar a cabo el proyecto Y. ¬ŅPor qu√© est√° mal visto que un cient√≠fico cambie de tema o arriesgue en una hip√≥tesis al escribir un proyecto? Los resultados m√°s interesantes surgen a menudo de los experimentos m√°s inesperados. Dejemos al buen investigador hacer su trabajo. Y, sobre todo, financiemos bien la ciencia para que no tengamos que repartir miserias entre tantos buenos cient√≠ficos como hay en este pa√≠s.

Roser Bastida