Mi tesis doctoral (Tatiana Leiva)

“Realizar una tesis doctoral va mucho más allá de alcanzar conocimientos desconocidos; también aprendes a gestionar tiempos, a buscar soluciones y a responsabilizarte de que un proyecto salga adelante”

Las células tienen mecanismos propios que les sirven para sobreponerse a los estímulos nocivos. Las motoneuronas, que son las neuronas encargadas de activar músculos o glándulas, no son una excepción. Después de una lesión traumática en un nervio periférico, por ejemplo, estos mecanismos de protección se activan para intentar que la motoneurona dañada sobreviva. No obstante, dependiendo del tipo de lesión, estos mecanismos pueden bloquearse o ser insuficientes.

En nuestro laboratorio vimos que uno de los mecanismos endógenos de neuroprotección más importantes es la activación de la autofagia. Este proceso se encarga de degradar ciertas proteínas y orgánulos celulares obteniendo energía y reciclando el material intracelular.

Sin embargo, en mi tesis doctoral explico cómo vimos, en un modelo animal con una lesión equivalente a la que puede producirse, por ejemplo, después de un accidente de tráfico, que en las motoneuronas dañadas se producía un bloqueo de la autofagia, impidiendo que las proteínas y orgánulos alterados por la lesión pudieran degradarse.

Pensamos entonces que, tal vez, potenciando la autofagia, estas motoneuronas podrían sobrevivir después de la lesión. En un primer experimento, un tiempo después de que se hubiera producido la lesión en el animal, administramos un activador de la autofagia. Creíamos que morirían menos motoneuronas, pero no fue así. En cambio, sí que conseguimos una mayor supervivencia celular cuando administramos el mismo fármaco antes de que se produjera la lesión.

Creímos que si consiguíamos encontrar la manera de activar la autofagia muy tempranamente post-lesión, quizás se promovería neuroprotección. Y así fue. ¡Lo logramos! Mediante terapia génica comprobamos que potenciando la autofagia o la mitofagia (que es una autofagia selectiva) justo después de que se produjera la lesión, se incrementaba la supervivencia de las motoneuronas. Además, vimos algo muy interesante: en animales lesionados en el nervio ciático, el fármaco era capaz de regenerar el nervio. ¡No solamente evitaba la muerte celular, sino que promovía la regeneración!

La potenciación de la autofagia podría ser una diana efectiva, entonces, para incrementar la supervivencia y regeneración de las motoneuronas después de una lesión en el nervio periférico, y esto podría ser extrapolable a otras patologías neurodegenerativas. Hay que seguir investigando…

Realizar una tesis es una experiencia difícil, pero a la vez muy satisfactoria. Durante el proceso vives una montaña rusa de sentimientos. Cuando todo sale rodado (pocas veces pasa), sientes una alegría y satisfacción indescriptibles, pero otras veces te sientes perdido y te ayudas de tus compañeros y directores para sacar la cabeza. Aún así, recomiendo mucho la experiencia. Creo que realizar una tesis doctoral va mucho más allá de alcanzar conocimientos desconocidos; también aprendes a gestionar tiempos, a buscar soluciones y a responsabilizarte de que un proyecto salga adelante.

Tatiana Leiva

La meva tesi (Míriam Javier)

‘Tot i que la situació econòmica en ciència no és gens fàcil, hem de ser optimistes i seguir unint esforços per continuar contribuint en el que és sense dubte un dels pilars més importants d’aquesta societat!’

La meva tesi doctoral tenia el títol de: “Paper de la senyalització mediada per PS/γ-secretasa durant el desenvolupament neuronal i la degeneració”. Aquest projecte va sorgir de la idea que per poder comprendre les malalties neurodegeneratives, primer cal entendre aquells mecanismes comuns que regulen tant el desenvolupament de les neurones com la seva degeneració.

Durant la tesi, vaig centrar-me en l’estudi d’una proteïna anomenada Presenilina-1 (PS1), que desenvolupa funcions importants tant durant el desenvolupament del sistema nerviós central, com del cervell adult. Entre les seves funcions, destaca que forma part d’un complex anomenat PS/γ-secretasa que s’ocupa de tallar altres proteïnes perquè aquestes puguin desenvolupar la seva funció correctament. S’ha vist que persones amb Alzheimer familiar tenen mutacions en el gen que codifica PS1, i això provoca que les proteïnes no es puguin processar correctament. L’exemple més conegut d’una proteïna tallada per aquest complex és APP, una proteïna que a l’escindir-se, genera els pèptids Aß, que s’acumulen en els cervells de pacients d’Alzheimer. Hi ha moltes proteïnes més, però, que són tallades per PS/γ-secretasa, com els receptors EphA i ErbB, en els que vam centrar els nostres estudis fent servir dos models de ratolí de neurodegeneració.

Els nostres resultats demostren per primer cop que PS/γ-secretasa talla EphA3, generant un fragment que afavoreix que els axons de les neurones s’allarguin. Això és important perquè fins al moment el paper d’EphA3 només s’havia relacionat amb la funció contrària, de reducció de llargada dels axons. Aquests resultats suggereixen doncs que EphA3 té funcions diferents segons si és o no processat per PS/γ-secretasa.

El més destacable d’aquesta recerca és que demostra que hi ha una relació entre processos que regulen el desenvolupament i la neurodegeneració, obrint així la porta a explorar les interaccions que pot haver-hi entre aquests dos processos.

He de dir que el procés de fer una tesi doctoral no sempre és fàcil i requereix molt de sacrifici, però si fas un balanç compensa i molt. Ara mirant enrere, em quedo amb tot el que he après (que no és poc) durant aquests gairebé 6 anys que he estat a l’INc, i sobretot amb tota la gent que m’ha envoltat. Especialment, als companys de laboratori i al meu director de tesi.

Tot i que la situació econòmica en ciència no és gens fàcil, hem de ser optimistes i seguir unint esforços per continuar contribuint en el que és sense dubte un dels pilars més importants d’aquesta societat!

Míriam Javier Torrent