Entrevista al Dr. Jose Miguel Lizcano

“El laboratorio me atrapó: empiezas haciéndote una pregunta y luego te viene otra y ya no puedes parar”

El Dr. Jose Miguel Lizcano co-lidera el grupo de investigación Proteínas quinasas y transducción de señales. Según dice, va “donde estas proteínas le lleven: cáncer, Alzheimer, diabetes…”. Desde hace unos años, entre otros proyectos, está trabajando en colaboración con una empresa farmacéutica para desarrollar un fármaco anticancerígeno. Lo explicó en un seminario del Instituto hace unas semanas. La sala no podía estar más llena. Se me contagia su entusiasmo mientras le hago estas preguntas:

  1. Impartiste un seminario en el Instituto acerca de un fármaco antitumoral que estáis desarrollando. ¿Cómo empezó todo?

Un día de 2012, una empresa Biofarmacéutica, Ability Pharmaceuticals SL, llamó a nuestra puerta: tenían una molécula que, en estudios preliminares, parecía que podría funcionar como antitumoral. ¿Por qué funcionaba? Eso no lo sabían… Necesitaban inversores que les ayudaran a desarrollar el fármaco y los inversores no querían arriesgar si no tenían una idea de su mecanismo de acción. Por eso nos vinieron a buscar.

  1. ¿Y por qué a vosotros?

Porque los fármacos antitumorales normalmente actúan sobre las vías de señalización celular, que es lo que nosotros estudiamos. Somos expertos en unas proteínas que regulan estas vías: las proteínas quinasas, y vamos a donde ellas nos lleven: cáncer, Alzheimer, diabetes…

  1. ¿Qué son las vías de señalización?

Son circuitos de proteínas quinasas que se activan y se desactivan en cadena, las unas a las otras, para regular la vida de la célula. Cuando llega un impulso para que la célula se divida, por ejemplo, hay unas proteínas que se activan y hacen que se inicie el proceso. Cuando la división celular acaba, si todo funciona correctamente, estas proteínas se desactivarán. Sin embargo, puede suceder que haya una mutación y que una de estas proteínas reguladoras se quede siempre activada. Esto podría dar lugar a cáncer o a otras enfermedades: diabetes, enfermedades neurodegenerativas, etc.

  1. ¿Y qué descubristeis sobre el mecanismo de acción del fármaco?

Bien, la mayoría de los antitumorales que se utilizan hoy en día son fármacos quimioterápicos que provocan que las células tumorales mueran por apoptosis (un proceso que sucede constantemente en nuestro cuerpo por el que las células mueren de forma programada y ordenada). En cambio, comprobamos que el ABTL0812 utiliza otras vías para producir la muerte de estas células: provoca que el mecanismo de reciclaje celular, la autofagia, se acelere de forma masiva hasta que la célula no puede soportarlo y muere.

  1. Entonces, ¿sería una alternativa a la quimioterapia?

Más que una alternativa, creemos que puede funcionar muy bien en combinación con otros fármacos. Hemos visto que ABTL0812 potencia varias veces los efectos de la quimioterapia, de manera que si se administraran los dos fármacos simultáneamente, podría bajarse la dosis de quimioterapia y reducir sus efectos tóxicos.

  1. ¿Y este fármaco serviría para todos los tipos de cáncer?

Se ha demostrado in vitro y en modelos animales (ratones) que funciona en diversos tipos de tumores: páncreas, pulmón, endometrio, glioblastoma, neuroblastoma, etc. pero, por una decisión empresarial los estudios clínicos se dirigen a pacientes de cáncer de pulmón escamoso y cáncer de endometrio. Estos dos tipos de cáncer son muy agresivos y existen escasas opciones terapéuticas en el mercado, por lo que es más sencillo poder llevar a cabo los estudios clínicos.

Ahora el fármaco está en fase clínica 2, probando su eficacia en pacientes oncológicos. Para desarrollar esta fase del estudio, es necesario convencer al oncólogo de que lo pruebe en sus pacientes y esto es más fácil cuando hay pocas alternativas.

  1. Trabajáis con una farmacéutica bastante pequeña, ¿qué ventajas tiene trabajar con una compañía así respecto a con una gran industria?

Cuando estaba en Escocia trabajaba con farmacéuticas grandes y, aunque era muy interesante, me parecía que tenían mucha más información de la que me daban. La comunicación era muy diferente y la implicación también. Las compañías más pequeñas te permiten un trato personal y las complicidades que se establecen difícilmente las tendrás con las ‘big pharma’. Con esta empresa, que es un spin off del Parc de Recerca UAB, tenemos una relación muy estrecha.

Desde el principio hemos sido muy conscientes del poco dinero con el que contábamos, aunque la empresa ha hecho un muy buen trabajo para captar inversiones. Después conseguimos financiación pública: el MINECO nos concedió un proyecto INNPACTO, y se pudo contratar a la Dra. Tatiana Erazo, una investigadora muy competente que ha resultado clave en este estudio. Hemos tenido que procurar hacernos las preguntas adecuadas, para optimizar los recursos.

  1. El nombre del fármaco es un poco extraño… ¿De dónde viene?

No es un nombre comercial, todavía. De momento es solamente un código. Las letras vienen del nombre de la empresa: Ability Pharmaceuticals.

  1. Además de trabajar en “descifrar” exactamente el mecanismo de acción de este fármaco, ¿tenéis alguna otra línea de investigación activa en estos momentos?

Sí, también estamos buscando compuestos que inactiven o degraden la proteína ERK5, una quinasa que juega un papel primordial en cánceres de estirpe neuronal como el neuroblastoma y el glioblastoma.

Hacemos ciencia básica pero siempre buscando la traslacionalidad, que es algo que aprendí de la Dra. Mercedes Unzeta. Ella siempre decía: ‘estamos en la Facultad de Medicina, nuestra investigación tiene que poderse aplicar’.

Pienso que es muy importante hacer investigación básica, porque a veces nos centramos en las consecuencias de la enfermedad sin buscar las causas. Sin embargo, en los últimos años ha habido un gran recorte en las ayudas para la investigación en general, y en la investigación básica todavía más.

  1. De todos tus artículos, ¿cuál salvarías de un incendio?

El artículo central de mi tesis, porque eso es lo que me puso de alguna manera en el mapa. Era la primera vez que se purificaba la proteína con la que yo trabajaba. Lo publicamos en una buena revista.

  1. Cuándo estudiabas la carrera, ¿tenías claro que querías ser científico de laboratorio?

No. Empecé biología porque no sabía qué hacer. Después, cuando estuve en tercer curso, me decepcionó el hecho de tener que estudiar geología y otras materias que no me gustaban. Entonces, cambié de universidad y empecé bioquímica. En cuarto o quinto curso comencé a ir al laboratorio y me atrapó: empiezas haciéndote una pregunta y luego te viene otra y ya no puedes parar.

Pero bueno, realmente yo cuando tenía 18 años lo que quería ser músico. Guitarrista. En Escocia teníamos un grupo que se llamaba Sala4…

  1. ¿Cuándo fuiste a Escocia?

Fui ya mayor, con 34 años. Terminé la tesis y primero fui a hacer una estancia post-doctoral en el Trinity College de Dublín y luego, 6 años en Dundee, Escocia. Allí estuve en un centro top, el MRC Protein Phosphorylation Unit, que es un sitio muy competitivo donde había investigadores muy buenos de todo el mundo. Podía centrarme totalmente en el laboratorio sin tener que preocuparme por el dinero, porque teníamos muchos recursos. El límite lo ponía la capacidad de cada uno. Y descubrí que mi personalidad sirve para esto: soy perseverante, me gusta trabajar duro y tengo pasión por la ciencia.

Mi problema ahora  es que me gusta mucho el laboratorio pero entre el tiempo que dedico a buscar financiación y el que dedico a las clases, en el laboratorio puedo estar bien poco.

  1. ¿Volverías a irte al extranjero a hacer investigación?

Sí, pero es complicado. Somos profesores de universidad y no tenemos la capacidad de cambiar de institución. Antes había un programa de sabáticos pero ya hace años que se ha suspendido. Considero que esto no es bueno para un investigador: de la movilidad y del contacto con otros colegas te reciclas y sacas la motivación necesaria para seguir haciendo investigación competitiva.

A los que están empezando les diría que se vayan fuera y que exploren sus límites. Que viajen, que les dé el aire. Cambias de situación, de país, conoces a gente de todo el mundo que tiene tus mismos intereses… Vas ampliando el capital de tu cabeza, que es lo que importa. Las diferentes experiencias que vives son las que te van a dar un punto de vista único.

Roser Bastida Barau

Entrevista a la Dra. Olga Peñagarikano

“Ya nos hemos olvidado de la idea de encontrar qué es el autismo como una única cosa”

La Dra. Olga Peñagarikano, del Departamento de Farmacología de la Euskal Herriko Unibertsitatea, investiga sobre el trastorno del espectro autista. El viernes pasado vino a dar un seminario en el Instituto y aprovechamos para hacerle algunas preguntas sobre esta enfermedad: dónde estamos y hacia dónde vamos.

  1. La palabra autismo es un saco muy grande donde entran casos muy distintos. ¿Qué tienen en común todas las personas que se diagnostican de autismo?

El autismo es un desorden del comportamiento. Engloba muchos casos distintos pero hay dos criterios que se tienen que cumplir: uno es una deficiencia en el comportamiento social y el otro, la presencia de comportamientos repetitivos e intereses restringidos. Muchas veces estas personas también tienen otras alteraciones: hiperactividad, déficit de atención, epilepsia, etc., pero esto depende de cada caso.

  1. ¿Qué hace que sea una patología y no una diversidad?

Son las dos cosas, yo creo. El comportamiento humano tiene todo un abanico de posibilidades, y el autismo está en un extremo de este rango. Lo consideramos patología cuando la persona no puede llevar una vida normal. En cambio, si te defiendes en el día a día, puedes tener una mayor o menor capacidad de interacción social pero no será considerado una patología.

  1. ¿Puede haber subjetividad cultural en el diagnóstico?

Hasta hace poco, el diagnóstico era muy arbitrario y dependía principalmente de la opinión relativamente subjetiva del especialista clínico, pero ahora se han estandarizado los métodos para unificar los criterios. Hay cuestionarios para el comportamiento social y cuestionarios para el comportamiento repetitivo que se utilizan, en principio, por todo el mundo.

  1. ¿Qué pasa en los cerebros de las personas con autismo?

Esto es lo que tenemos que descubrir. Hoy en día todavía no se sabe. Hemos visto distintas alteraciones, pero nada que sea común para todas estas personas. Seguramente lo que encontremos sean subgrupos de pacientes a los que les fallen cosas diferentes.

  1. ¿Y estas alteraciones son en alguna área del cerebro concreta?

Hay varias áreas que pueden estar afectadas: la corteza prefrontal, el circuito cortico-estriado, la amígdala, el cerebelo… No hay una estructura determinada.

  1. Ha habido mucho debate sobre la causa de esta enfermedad: problemas durante el embarazo, genética… ¿Tú qué piensas?

Hoy en día se ha demostrado que es principalmente genética, pero también hay un gran factor ambiental. La persona tiene una predisposición pero necesita que suceda algo durante el embarazo o la etapa perinatal para desarrollarla.

  1. ¿Qué pasa con los gemelos?

Justamente en estudios con gemelos fue donde se demostró el componente genético. En gemelos monocigóticos, hay hasta un 90% de concordancia.

Sin embargo, hay dos tipos de autismo: el autismo del que no conocemos su etiología y el autismo sindrómico (asociado a otros síndromes del neurodesarrollo con causa genética conocida). Dependiendo del origen, encontraremos más o menos carga genética.

  1. Hay algunas personas con autismo que tienen capacidades extraordinarias. ¿Por qué?

Sí, muchos de los grandes genios eran autistas, pero no se sabe por qué pueden tener estas capacidades… Y es algo que merecería la pena estudiar, porque estudiando a personas que son maravillosas en ciertos aspectos, seguramente tendríamos información de por qué luego otras tienen problemas en estas mismas cosas. Lo que pasa es que hay prioridades a la hora de estudiar y, generalmente, estudiamos lo que falla, porque es más urgente. La hipótesis que se baraja es que en el autismo hay diversas áreas neuronales que se ven afectadas y, en compensación, hay otras que se ven aumentadas.

  1. Hoy en día hay muchas más personas diagnosticadas de autismo que años atrás. ¿Es debido a que han mejorado las técnicas para el diagnóstico o realmente ha aumentado el número de casos?

Yo creo que, principalmente, han mejorado las técnicas para el diagnóstico, pero puede ser que el ambiente haya hecho que aumente el número de casos: cada vez hay más polución, más estrés…

  1. ¿Y la edad de los padres?

Sí, parece ser que también afecta. La edad principalmente del padre, más que de la madre.

  1. ¿Cuál es el tratamiento que se utiliza para tratar el autismo?

Desgraciadamente no hay ningún tratamiento que sea específico para el autismo. Se suele tratar con antipsicóticos, pero básicamente porque mejoran los otros síntomas que la mayoría de las veces se asocian a la enfermedad: hiperactividad, agresividad, etc.

  1. ¿Cuál será el futuro?

Como te comentaba antes, ya nos hemos olvidado de la idea de encontrar qué es el autismo como una única cosa. Esperamos poder definir esos diferentes subgrupos de pacientes con una patología común, y tener, para cada uno de ellos, un tratamiento específico. Yo confío en que cada vez estamos más cerca.

  1. Tú estás investigando un posible tratamiento con oxitocina…

Sí. La oxitocina es una hormona que todo el mundo conoce porque está involucrada en el sistema reproductor, en el parto, etc., pero que en el cerebro también se encarga de regular el comportamiento social y el vínculo entre las personas. Yo trabajo con un modelo animal de autismo y vimos que, al administrar oxitocina, su comportamiento social mejoraba. Esto nos hizo pensar que el sistema de la oxitocina podría ser uno de los mecanismos comunes que están alterados este trastorno (por lo menos en algunos de los subgrupos de pacientes), y que aumentar los niveles de esta hormona en el cerebro podría ser una opción.

  1. ¿Cuál de los artículos que has publicado a lo largo de tu carrera salvarías de un incendio?

Un artículo que publicamos en Cell en el que caracterizamos este modelo animal de autismo con el que trabajo. Fue un boom porque fue uno de los primeros modelos animales de autismo que se validaba. De hecho, nos dieron un premio por estar dentro del top 10 en investigación de autismo en el año que se publicó, el 2011. Esto creo que ha sido lo que ha definido mi carrera y ha permitido que ahora me pueda dedicar a esto.

Roser Bastida Barau