Entrevista al Dr. Jose Miguel Lizcano

“El laboratorio me atrap√≥: empiezas haci√©ndote una pregunta y luego te viene otra y ya no puedes parar”

El Dr. Jose Miguel Lizcano co-lidera el grupo de investigaci√≥n Prote√≠nas quinasas y transducci√≥n de se√Īales. Seg√ļn dice, va “donde estas prote√≠nas le lleven: c√°ncer, Alzheimer, diabetes‚Ķ”. Desde hace unos a√Īos, entre otros proyectos, est√° trabajando en colaboraci√≥n con una empresa farmac√©utica para desarrollar un f√°rmaco anticancer√≠geno. Lo explic√≥ en un seminario del Instituto hace unas semanas. La sala no pod√≠a estar m√°s llena. Se me contagia su entusiasmo mientras le hago estas preguntas:

  1. Impartiste un seminario en el Instituto acerca de un f√°rmaco antitumoral que est√°is desarrollando. ¬ŅC√≥mo empez√≥ todo?

Un d√≠a de 2012, una empresa Biofarmac√©utica, Ability Pharmaceuticals SL, llam√≥ a nuestra puerta: ten√≠an una mol√©cula que, en estudios preliminares, parec√≠a que podr√≠a funcionar como antitumoral. ¬ŅPor qu√© funcionaba? Eso no lo sab√≠an‚Ķ Necesitaban inversores que les ayudaran a desarrollar el f√°rmaco y los inversores no quer√≠an arriesgar si no ten√≠an una idea de su mecanismo de acci√≥n. Por eso nos vinieron a buscar.

  1. ¬ŅY por qu√© a vosotros?

Porque los f√°rmacos antitumorales normalmente act√ļan sobre las v√≠as de se√Īalizaci√≥n celular, que es lo que nosotros estudiamos. Somos expertos en unas prote√≠nas que regulan estas v√≠as: las prote√≠nas quinasas, y vamos a donde ellas nos lleven: c√°ncer, Alzheimer, diabetes‚Ķ

  1. ¬ŅQu√© son las v√≠as de se√Īalizaci√≥n?

Son circuitos de proteínas quinasas que se activan y se desactivan en cadena, las unas a las otras, para regular la vida de la célula. Cuando llega un impulso para que la célula se divida, por ejemplo, hay unas proteínas que se activan y hacen que se inicie el proceso. Cuando la división celular acaba, si todo funciona correctamente, estas proteínas se desactivarán. Sin embargo, puede suceder que haya una mutación y que una de estas proteínas reguladoras se quede siempre activada. Esto podría dar lugar a cáncer o a otras enfermedades: diabetes, enfermedades neurodegenerativas, etc.

  1. ¬ŅY qu√© descubristeis sobre el mecanismo de acci√≥n del f√°rmaco?

Bien, la mayoría de los antitumorales que se utilizan hoy en día son fármacos quimioterápicos que provocan que las células tumorales mueran por apoptosis (un proceso que sucede constantemente en nuestro cuerpo por el que las células mueren de forma programada y ordenada). En cambio, comprobamos que el ABTL0812 utiliza otras vías para producir la muerte de estas células: provoca que el mecanismo de reciclaje celular, la autofagia, se acelere de forma masiva hasta que la célula no puede soportarlo y muere.

  1. Entonces, ¬Ņser√≠a una alternativa a la quimioterapia?

Más que una alternativa, creemos que puede funcionar muy bien en combinación con otros fármacos. Hemos visto que ABTL0812 potencia varias veces los efectos de la quimioterapia, de manera que si se administraran los dos fármacos simultáneamente, podría bajarse la dosis de quimioterapia y reducir sus efectos tóxicos.

  1. ¬ŅY este f√°rmaco servir√≠a para todos los tipos de c√°ncer?

Se ha demostrado in vitro y en modelos animales (ratones) que funciona en diversos tipos de tumores: páncreas, pulmón, endometrio, glioblastoma, neuroblastoma, etc. pero, por una decisión empresarial los estudios clínicos se dirigen a pacientes de cáncer de pulmón escamoso y cáncer de endometrio. Estos dos tipos de cáncer son muy agresivos y existen escasas opciones terapéuticas en el mercado, por lo que es más sencillo poder llevar a cabo los estudios clínicos.

Ahora el fármaco está en fase clínica 2, probando su eficacia en pacientes oncológicos. Para desarrollar esta fase del estudio, es necesario convencer al oncólogo de que lo pruebe en sus pacientes y esto es más fácil cuando hay pocas alternativas.

  1. Trabaj√°is con una farmac√©utica bastante peque√Īa, ¬Ņqu√© ventajas tiene trabajar con una compa√Ī√≠a as√≠ respecto a con una gran industria?

Cuando estaba en Escocia trabajaba con farmac√©uticas grandes y, aunque era muy interesante, me parec√≠a que ten√≠an mucha m√°s informaci√≥n de la que me daban. La comunicaci√≥n era muy diferente y la implicaci√≥n tambi√©n. Las compa√Ī√≠as m√°s peque√Īas te permiten un trato personal y las complicidades que se establecen dif√≠cilmente las tendr√°s con las ‚Äėbig pharma‚Äô. Con esta empresa, que es un spin off del Parc de Recerca UAB, tenemos una relaci√≥n muy estrecha.

Desde el principio hemos sido muy conscientes del poco dinero con el que cont√°bamos, aunque la empresa ha hecho un muy buen trabajo para captar inversiones. Despu√©s conseguimos financiaci√≥n p√ļblica: el MINECO nos concedi√≥ un proyecto INNPACTO, y se pudo contratar a la Dra. Tatiana Erazo, una investigadora muy competente que ha resultado clave en este estudio. Hemos tenido que procurar hacernos las preguntas adecuadas, para optimizar los recursos.

  1. El nombre del f√°rmaco es un poco extra√Īo… ¬ŅDe d√≥nde viene?

No es un nombre comercial, todavía. De momento es solamente un código. Las letras vienen del nombre de la empresa: Ability Pharmaceuticals.

  1. Adem√°s de trabajar en ‚Äúdescifrar‚ÄĚ exactamente el mecanismo de acci√≥n de este f√°rmaco, ¬Ņten√©is alguna otra l√≠nea de investigaci√≥n activa en estos momentos?

Sí, también estamos buscando compuestos que inactiven o degraden la proteína ERK5, una quinasa que juega un papel primordial en cánceres de estirpe neuronal como el neuroblastoma y el glioblastoma.

Hacemos ciencia b√°sica pero siempre buscando la traslacionalidad, que es algo que aprend√≠ de la Dra. Mercedes Unzeta. Ella siempre dec√≠a: ‚Äėestamos en la Facultad de Medicina, nuestra investigaci√≥n tiene que poderse aplicar‚Äô.

Pienso que es muy importante hacer investigaci√≥n b√°sica, porque a veces nos centramos en las consecuencias de la enfermedad sin buscar las causas. Sin embargo, en los √ļltimos a√Īos ha habido un gran recorte en las ayudas para la investigaci√≥n en general, y en la investigaci√≥n b√°sica todav√≠a m√°s.

  1. De todos tus art√≠culos, ¬Ņcu√°l salvar√≠as de un incendio?

El artículo central de mi tesis, porque eso es lo que me puso de alguna manera en el mapa. Era la primera vez que se purificaba la proteína con la que yo trabajaba. Lo publicamos en una buena revista.

  1. Cu√°ndo estudiabas la carrera, ¬Ņten√≠as claro que quer√≠as ser cient√≠fico de laboratorio?

No. Empecé biología porque no sabía qué hacer. Después, cuando estuve en tercer curso, me decepcionó el hecho de tener que estudiar geología y otras materias que no me gustaban. Entonces, cambié de universidad y empecé bioquímica. En cuarto o quinto curso comencé a ir al laboratorio y me atrapó: empiezas haciéndote una pregunta y luego te viene otra y ya no puedes parar.

Pero bueno, realmente yo cuando ten√≠a 18 a√Īos lo que quer√≠a ser m√ļsico. Guitarrista. En Escocia ten√≠amos un grupo que se llamaba Sala4‚Ķ

  1. ¬ŅCu√°ndo fuiste a Escocia?

Fui ya mayor, con 34 a√Īos. Termin√© la tesis y primero fui a hacer una estancia post-doctoral en el Trinity College de Dubl√≠n y luego, 6 a√Īos en Dundee, Escocia. All√≠ estuve en un centro top, el MRC Protein Phosphorylation Unit, que es un sitio muy competitivo donde hab√≠a investigadores muy buenos de todo el mundo. Pod√≠a centrarme totalmente en el laboratorio sin tener que preocuparme por el dinero, porque ten√≠amos muchos recursos. El l√≠mite lo pon√≠a la capacidad de cada uno. Y descubr√≠ que mi personalidad sirve para esto: soy perseverante, me gusta trabajar duro y tengo pasi√≥n por la ciencia.

Mi problema ahora  es que me gusta mucho el laboratorio pero entre el tiempo que dedico a buscar financiación y el que dedico a las clases, en el laboratorio puedo estar bien poco.

  1. ¬ŅVolver√≠as a irte al extranjero a hacer investigaci√≥n?

S√≠, pero es complicado. Somos profesores de universidad y no tenemos la capacidad de cambiar de instituci√≥n. Antes hab√≠a un programa de sab√°ticos pero ya hace a√Īos que se ha suspendido. Considero que esto no es bueno para un investigador: de la movilidad y del contacto con otros colegas te reciclas y sacas la motivaci√≥n necesaria para seguir haciendo investigaci√≥n competitiva.

A los que est√°n empezando les dir√≠a que se vayan fuera y que exploren sus l√≠mites. Que viajen, que les d√© el aire. Cambias de situaci√≥n, de pa√≠s, conoces a gente de todo el mundo que tiene tus mismos intereses‚Ķ Vas ampliando el capital de tu cabeza, que es lo que importa. Las diferentes experiencias que vives son las que te van a dar un punto de vista √ļnico.

Roser Bastida Barau

Entrevista a la Dra. Olga Pe√Īagarikano

‚ÄúYa nos hemos olvidado de la idea de encontrar qu√© es el autismo como una √ļnica cosa‚ÄĚ

La Dra. Olga Pe√Īagarikano, del Departamento de Farmacolog√≠a de la Euskal Herriko Unibertsitatea, investiga sobre el trastorno del espectro autista. El viernes pasado vino a dar un seminario en el Instituto y aprovechamos para hacerle algunas preguntas sobre esta enfermedad: d√≥nde estamos y hacia d√≥nde vamos.

  1. La palabra autismo es un saco muy grande donde entran casos muy distintos. ¬ŅQu√© tienen en com√ļn todas las personas que se diagnostican de autismo?

El autismo es un desorden del comportamiento. Engloba muchos casos distintos pero hay dos criterios que se tienen que cumplir: uno es una deficiencia en el comportamiento social y el otro, la presencia de comportamientos repetitivos e intereses restringidos. Muchas veces estas personas también tienen otras alteraciones: hiperactividad, déficit de atención, epilepsia, etc., pero esto depende de cada caso.

  1. ¬ŅQu√© hace que sea una patolog√≠a y no una diversidad?

Son las dos cosas, yo creo. El comportamiento humano tiene todo un abanico de posibilidades, y el autismo está en un extremo de este rango. Lo consideramos patología cuando la persona no puede llevar una vida normal. En cambio, si te defiendes en el día a día, puedes tener una mayor o menor capacidad de interacción social pero no será considerado una patología.

  1. ¬ŅPuede haber subjetividad cultural en el diagn√≥stico?

Hasta hace poco, el diagnóstico era muy arbitrario y dependía principalmente de la opinión relativamente subjetiva del especialista clínico, pero ahora se han estandarizado los métodos para unificar los criterios. Hay cuestionarios para el comportamiento social y cuestionarios para el comportamiento repetitivo que se utilizan, en principio, por todo el mundo.

  1. ¬ŅQu√© pasa en los cerebros de las personas con autismo?

Esto es lo que tenemos que descubrir. Hoy en d√≠a todav√≠a no se sabe. Hemos visto distintas alteraciones, pero nada que sea com√ļn para todas estas personas. Seguramente lo que encontremos sean subgrupos de pacientes a los que les fallen cosas diferentes.

  1. ¬ŅY estas alteraciones son en alguna √°rea del cerebro concreta?

Hay varias √°reas que pueden estar afectadas: la corteza prefrontal, el circuito cortico-estriado, la am√≠gdala, el cerebelo… No hay una estructura determinada.

  1. Ha habido mucho debate sobre la causa de esta enfermedad: problemas durante el embarazo, gen√©tica‚Ķ ¬ŅT√ļ qu√© piensas?

Hoy en día se ha demostrado que es principalmente genética, pero también hay un gran factor ambiental. La persona tiene una predisposición pero necesita que suceda algo durante el embarazo o la etapa perinatal para desarrollarla.

  1. ¬ŅQu√© pasa con los gemelos?

Justamente en estudios con gemelos fue donde se demostró el componente genético. En gemelos monocigóticos, hay hasta un 90% de concordancia.

Sin embargo, hay dos tipos de autismo: el autismo del que no conocemos su etiología y el autismo sindrómico (asociado a otros síndromes del neurodesarrollo con causa genética conocida). Dependiendo del origen, encontraremos más o menos carga genética.

  1. Hay algunas personas con autismo que tienen capacidades extraordinarias. ¬ŅPor qu√©?

S√≠, muchos de los grandes genios eran autistas, pero no se sabe por qu√© pueden tener estas capacidades… Y es algo que merecer√≠a la pena estudiar, porque estudiando a personas que son maravillosas en ciertos aspectos, seguramente tendr√≠amos informaci√≥n de por qu√© luego otras tienen problemas en estas mismas cosas. Lo que pasa es que hay prioridades a la hora de estudiar y, generalmente, estudiamos lo que falla, porque es m√°s urgente. La hip√≥tesis que se baraja es que en el autismo hay diversas √°reas neuronales que se ven afectadas y, en compensaci√≥n, hay otras que se ven aumentadas.

  1. Hoy en d√≠a hay muchas m√°s personas diagnosticadas de autismo que a√Īos atr√°s. ¬ŅEs debido a que han mejorado las t√©cnicas para el diagn√≥stico o realmente ha aumentado el n√ļmero de casos?

Yo creo que, principalmente, han mejorado las t√©cnicas para el diagn√≥stico, pero puede ser que el ambiente haya hecho que aumente el n√ļmero de casos: cada vez hay m√°s poluci√≥n, m√°s estr√©s‚Ķ

  1. ¬ŅY la edad de los padres?

Sí, parece ser que también afecta. La edad principalmente del padre, más que de la madre.

  1. ¬ŅCu√°l es el tratamiento que se utiliza para tratar el autismo?

Desgraciadamente no hay ning√ļn tratamiento que sea espec√≠fico para el autismo. Se suele tratar con antipsic√≥ticos, pero b√°sicamente porque mejoran los otros s√≠ntomas que la mayor√≠a de las veces se asocian a la enfermedad: hiperactividad, agresividad, etc.

  1. ¬ŅCu√°l ser√° el futuro?

Como te comentaba antes, ya nos hemos olvidado de la idea de encontrar qu√© es el autismo como una √ļnica cosa. Esperamos poder definir esos diferentes subgrupos de pacientes con una patolog√≠a com√ļn, y tener, para cada uno de ellos, un tratamiento espec√≠fico. Yo conf√≠o en que cada vez estamos m√°s cerca.

  1. T√ļ est√°s investigando un posible tratamiento con oxitocina‚Ķ

Sí. La oxitocina es una hormona que todo el mundo conoce porque está involucrada en el sistema reproductor, en el parto, etc., pero que en el cerebro también se encarga de regular el comportamiento social y el vínculo entre las personas. Yo trabajo con un modelo animal de autismo y vimos que, al administrar oxitocina, su comportamiento social mejoraba. Esto nos hizo pensar que el sistema de la oxitocina podría ser uno de los mecanismos comunes que están alterados este trastorno (por lo menos en algunos de los subgrupos de pacientes), y que aumentar los niveles de esta hormona en el cerebro podría ser una opción.

  1. ¬ŅCu√°l de los art√≠culos que has publicado a lo largo de tu carrera salvar√≠as de un incendio?

Un art√≠culo que publicamos en Cell en el que caracterizamos este modelo animal de autismo con el que trabajo. Fue un boom porque fue uno de los primeros modelos animales de autismo que se validaba. De hecho, nos dieron un premio por estar dentro del top 10 en investigaci√≥n de autismo en el a√Īo que se public√≥, el 2011. Esto creo que ha sido lo que ha definido mi carrera y ha permitido que ahora me pueda dedicar a esto.

Roser Bastida Barau