Mi tesis doctoral – Dra. Mercedes Arrué

Para realizar esta tesis hay detrás 4 años de trabajo (autónomo y en equipo), algún experimento fallido, muchos tropezones, unas cuantas horas de analizar y de lectura, pero sobre todo hay mucha paciencia, empeño e ilusión. Y para que entiendas bien de qué va mi tesis, empezaré por el principio:

Cuando a mediados del s.XX Londres o el Meuse Valley (Bélgica) quedaron cubiertos por densas nieblas derivadas de las actividades industriales humanas, estos sucesos supusieron las primeras pruebas científicas de que la contaminación atmosférica causaba problemas para la salud (en aquella época porque observaron mayor número de muertes).

Desde entonces hay más y más evidencias que apuntan a las acciones perjudiciales de la materia particulada (PM), componente de la contaminación del aire, y que en las ciudades, se origina principalmente por la combustión del diésel (si, si, has leído bien. Es decir, cuando nos movemos en coche o bus.. ahí se están liberando estas partículas en grandes cantidades. Igual te suena cuando hablan de calidad del aire y dicen “los niveles de PM10 están muy altos”, pues éstas son las partículas que nosotras hemos querido estudiar).

Y éstas, se ha visto que incrementan el riesgo de padecer, tener una peor recuperación o incluso morir tras sufrir un ictus. Y¿por qué el ictus? Pues porque a día de hoy, es la segunda causa de muerte a nivel mundial. Así que, si la mayoría de la gente vive en ciudades donde los niveles de estas partículas están muy elevados (y son nocivos) y 1 de cada 6 personas en el mundo sufrirá un ictus, nosotras nos planteamos estudiar los mecanismos de esta posible interacción.

Para ello, propusimos tres objetivos:

1- ¿Las partículas empeoran el estado basal del pulmón y el cerebro? Para ello estudiamos estos órganos de ratones expuestos a partículas de diésel.

2- ¿La exposición agrava el daño producido por el ictus? Aquí expusimos a otro grupo de ratones a partículas y posteriormente, les provocamos el ictus.

3- ¿Hay cambios plasmáticos relacionados con la materia particulada y/o con haber sufrido un ictus? Para el último objetivo estudiamos muestras de sangre (plasma) de pacientes que habían sufrido un ictus y paralelamente, de individuos sanos que vivían en zonas de alta o baja exposición a PM10.

Si te lees la tesis, verás miles de gráficas, de colorines, de p-valores… que muy resumidamente quieren decir que las partículas de diésel empeoran el estado basal del cerebro (objetivo 1), que el daño que observamos en el cerebro con el ictus es tan masivo que no fuimos capaces (en nuestros experimentos) de identificar un efecto de la exposición a las partículas, pero que el pulmón sí se vio incapaz de responder de forma fisiológica tras el ictus (objetivo 2). Y en las muestras de plasma (objetivo 3), vimos que las partículas podían tener un efecto más pro-coagulante en los plasmas de pacientes que habían sufrido un ictus (empeorando la condición del plasma) o anti-coagulante en los plasmas de los pacientes que vivían en zonas más contaminadas (deshacen mejor los coágulos estas personas, ¿será para no tener un ictus cada dos por tres?).

Así que sí, las partículas diésel son perjudiciales y alteran la fisiología de órganos tales como el cerebro, el pulmón o el sistema circulatorio lo que puede dar lugar a la aparición de un ictus o a que su recuperación sea peor.

Y si has llegado hasta aquí, aquí te dejo, espero que la lectura haya sido amena y que hayas entendido toda esta investigación. Para mí ha sido un placer poder compartirla de esta manera y acercarte un poco este trabajo del cual me siento muy orgullosa.

Nos vemos por las zonas verdes!! 🙂

 

Entrevista a la Dra. Lorena Chanes

El nostre cervell no és un òrgan passiu, sinó actiu: constantment anticipa la informació que li arribarà a través dels sentits

El grup de recerca que coordina la Dra. Lorena Chanes s’ha incorporat recentment a l’Institut. Aprofitem per compartir aquesta entrevista que li vam fer fa un parell de mesos, amb motiu del seminari que va impartir.

(Foto dels membres del Cognitive and affective science laboratory)

  1. Com definiries en una frase la consciència humana?

No existeix una definició universalment acceptada. Per exemple, caldria fer una primera distinció quan parlem de consciència, entre “ser conscient”, en relació al nivell de vigilància (despert, adormit, en coma..) o “ser conscient d’alguna cosa” (en relació a l’accés a consciència d’estímuls específics). Malgrat que no existeix una única definició o potser precisament per aquest motiu, cal abordar la consciència científicament establint definicions operatives (“operational”, no estic segura com es tradueix), i n’hi ha diverses. Una d’elles, la reportabilitat: per exemple, som conscients d’un estímul visual quan som capaços d’informar que l’hem vist.

  1. Quines parts del cervell hi participen?

No es coneix exactament i s’han proposat diversos models, però sembla clar que no hi ha un “centre” únic de la consciència sinó que és una funció o propietat distribuïda, implicant múltiples àrees cerebrals.

  1. Què en sabeu de la localització de les diferents funcions al cervell?

Fins fa un temps es posava l’èmfasi en la idea d’associar àrees específiques a funcions específiques però cada vegada més es posa l’accent en el cervell entès com a xarxa, on les diferents funcions són suportades per xarxes distribuïdes i fins a cert punt dinàmiques.

  1. De quina manera contribueix l’organització anatòmica de les funcions en el cervell a la percepció del entorn i la consciència?

Creiem que l’organització anatòmica del cervell és clau per a la seva funció. En concret, l’organització jeràrquica de l’escorça cerebral permet que certes àrees puguin processar informació molt integrada, altament abstracta i fer-la accessible de manera molt eficient a tot el cervell. I creiem que això pot ser rellevant per a la consciència.

  1. Per quin motiu t’has decantat cap a la investigació sobre el SN?

Sempre m’ha interessat molt la ment humana, la seva extrema complexitat, que ens empeny a col.laborar, a prendre enfocaments multidisciplinars per tal de poder-nos-hi aproximar.

  1. Quines son les futures línies de recerca que t’agradaria investigar?

La nostra recerca s’articula al voltant de la idea que el nostre cervell no és un òrgan “passiu”, sinó un d’“actiu”, que constantment anticipa la informació que li arribarà a través dels sentits, a partir d’un model construït en base a l’experiència passada. Actualment estem investigant com aquests processos difereixen entre grups de persones amb diferents condicions relacionades amb la salut mental. En un futur proper m’agradaria poder considerar conjuntament totes aquestes condicions per tal de poder identificar grans eixos de processos rellevants per a la salut mental.

  1. De tots articles que has publicat, quin salvaries d’un incendi?

Salvaria sens dubte el nostre article teòric publicat l’any 2016 a Trends in Cognitive Sciences. És un article que culmina un llarg i fascinant procés reflexiu i de diàleg amb la meva estimada i admirada Prof. Dr. Lisa Feldman Barrett, proposant un nou model de processament cortical que redefineix el paper de les escorces límbiques a l’organització i funcionament del cervell. Llegeix l’article

Carlota Olmos

Mi tesis doctoral – Dra. Paola Casanova

La enfermedad de Parkinson es un síndrome neurológico considerado el segundo más común en el mundo, después de la enfermedad de Alzheimer, y se caracteriza por la pérdida de neuronas dopáminergicas en una zona del cerebro llamada Substantia nigra. Todavía se desconoce la causa de la muerte de estas neuronas, pero la inflamación juega un papel muy importante. Durante mi tesis doctoral, nos enfocamos en una de las células más relevantes en los procesos neuroinflamatorios en el cerebro: la microglía, y específicamente en su capacidad fagocítica.

Las células de la microglía son indispensables para el desarrollo y mantenimiento normal del cerebro. Son capaces de liberar citoquinas y tener funciones fagocíticas con el fin de eliminar estímulos que puedan ser dañinos. Sin embargo, se pueden hiperactivar, desencadenando una respuesta inmune exagerada, perjudicial para las neuronas. En el caso de la enfermedad de Parkinson, la microglía hiper-reactiva es capaz de fagocitar neuronas dopaminérgicas que probablemente todavía eran viables. El mayor logro de mi tesis fue encontrar un inhibidor específico de la fagocitosis con potencial immunoterapéutico, capaz de proteger las neuronas dopaminérgicas de ratones parkinsonianos.

A pesar de que hacer una tesis doctoral conlleva un gran esfuerzo, obtener resultados como estos es muy satisfactorio. Primero porque la hipótesis que se plantea al principio se ve aceptada y segundo porque abre un abanico grande de nuevas preguntas y posibles experimentos. Particularmente, estoy agradecida por tener un tutor que tuvo la paciencia de enseñarme que, aunque los experimentos no salgan como uno espera, se puede obtener información que también es de gran valor para la investigación. También es importante contar con la colaboración de las personas del equipo del laboratorio, ya que cada pregunta u opinión por más pequeña que sea, contribuye al desarrollo del trabajo de tesis.

Paola Casanova

Entrevista a las Dras. Laura Cutando y Marta Luna, investigadoras Marie Curie

“Hasta que no haya un cambio de base en el presente, no podrá haber mejoras en el futuro”

Las Dras. Laura Cutando (izquierda) y Marta Luna (derecha) son dos investigadoras postdoctorales que se han incorporado recientemente al Instituto y han conseguido una beca Marie Curie. Las hemos entrevistado para conocerlas mejor y saber en qué trabajan.

  • ¡Felicidades por las becas! ¿Qué supone para vosotras haber conseguido ser investigadoras Marie Curie?

MARTA: Personalmente, es un gran reconocimiento profesional. Son becas muy prestigiosas y competitivas, y el hecho de haber obtenido una supone una compensación al esfuerzo realizado hasta el momento y al que vendrá en el futuro. Así que para mí es sin duda una gran alegría.

LAURA: A mí también me llenó de felicidad. De hecho, durante estos últimos años ya estuve pidiendo becas de posdoctorado y la verdad es que los resultados no fueron muy satisfactorios. No me lo esperaba y estoy muy contenta.

  • ¿Cuáles son las contribuciones científicas más importantes que pensáis que habéis hecho hasta ahora?

MARTA: Yo siempre he trabajado con enfermedades mitocondriales que son un grupo de patologías muy heterogéneas clínicamente. Mi investigación, tanto predoctoral como posdoctoral, se ha centrado en tratar de comprender los mecanismos moleculares por los cuales existe esta gran variabilidad clínica, con el objetivo final de buscar una terapia curativa.

LAURA:  Mi tesis doctoral fue sobre el estudio del sistema endocannabinoide del cerebelo y durante mi postdoc en Montpelier trabajé en un proyecto que estudiaba el sistema dopaminérgico también en esta zona del cerebro. Por lo tanto, el cerebelo siempre ha sido mi eje principal de estudio. No sabría decir que contribución ha sido más importante que la otra, porque creo que ha sido un proceso de aprendizaje constante que me ha permitido ir avanzando con el tiempo en el conocimiento de la fisiología, anatomía y los circuitos del cerebelo.

  • De todos vuestros artículos, ¿Cuál salvaríais de un incendio?

MARTA: Yo sin duda salvaría el último artículo que hice en mi etapa postdoctoral. Disfruté mucho haciéndolo, tanto desde un punto de vista profesional, por el sitio donde estaba, en Cambridge, como personal, por las personas con las que trabajaba. Este artículo es básicamente la guinda del pastel de un periodo muy bueno.

Sabemos que la alteración estructural de las crestas mitocondriales afecta a la estabilidad del genoma mitocondrial contribuyendo a la patogénesis de este tipo de enfermedades. En el artículo demostramos que, si revertimos esta alteración y preservamos la estructura interna de la mitocondria, el fenotipo de la enfermedad se revierte.

LAURA: Yo los salvaría todos, o al menos un trocito de todos ellos, porque, aunque es verdad que a lo largo de estos años he vivido momentos mejores y peores y ha habido algunos baches en el camino, también ha habido momentos muy bonitos, tanto por el ámbito profesional como el personal con los compañeros con los que trabajaba. Todos estos artículos han supuesto un crecimiento importante para mí y por lo que no podría quedarme solamente con uno.

  • Habéis vivido en diferentes ciudades del mundo por vuestra carrera científica, ¿teníais ganas de volver?

LAURA: Sí, al final de mi tesis doctoral me fui de estancia durante 5 meses a Japón, para trabajar en la universidad de Tokio, y luego cuando terminé el doctorado me fui a vivir a Montpelier durante 4 años para realizar un primer postdoc. Ambas experiencias fueron muy intensas y positivas, tanto a nivel personal como profesional. A pesar de ello, la verdad, es que tenía muchas ganas de volver. Me empezaba a pesar estar lejos de mi familia, mi pareja, mis amigos y echaba de menos las costumbres de aquí.

Para volver, hice la entrevista con QuintanaLab porque me interesaba mucho la temática y el compromiso era ir pidiendo becas. Había presupuesto, pero siempre es mejor para el laboratorio y como investigadora estar becada para tener más estabilidad.

MARTA: Yo hice mi estancia de doctorado entre Alemania y Londres, y luego mi postdoc en la universidad de Cambridge. Desde un punto de vista personal, quería volver porque echaba de menos mi gente, mi hogar, mi familia, el tiempo… Pero, sin embargo, desde un punto de vista profesional, no, en el sentido de que aquí, desgraciadamente, la posición de científico está infravalorada en general y las perspectivas futuras de estabilidad laboral son muy difíciles, así que en ese sentido la idea de volver me echaba un poco atrás.

Yo vine aquí con una Beca Juan de la Cierva Incorporación y ahora obtuve la Marie Curie, que profesionalmente es más prestigiosa y mejor económicamente hablando. El problema (entre comillas) es que es sólo para do años y después, bueno, ya se verá…

  • ¿Por qué elegisteis el QuintanaLab para hacer vuestro postdoc?

MARTA: Es un grupo muy bueno, joven, dinámico y que en poco tiempo ha conseguido una gran cantidad de financiación propia, con proyectos innovadores y rompedores en el sector. Además, el equipo de investigación en sí es pionero en el estudio de la disfunción mitocondrial en diferentes células neuronales, así que desde un punto de vista científico y profesional es un grupo maravilloso. Además, en cuanto a la parte más personal, ahora que estoy trabajando con ellos la verdad es que puedo decir que también es excelente, así que estoy muy contenta.

LAURA: Escogí el QuinataLab por varias razones. La primera fue la temática. Aunque las enfermedades mitocondriales no habían sido hasta ahora el eje central de mi investigación, durante los últimos meses en Montpellier participé en un proyecto sobre el Síndrome de Rett donde datos preliminares apuntaban a cambios en genes mitocondriales del cerebelo. Estos resultados me motivaron a saber más sobre las mitocondrias y venir a QuintanaLab era una buena oportunidad para aprender y profundizar en este campo. Otras razones fueron las técnicas de laboratorio que utilizan, las publicaciones que han hecho hasta el momento y la metodología que emplean en sus experimentos. Por último, tengo una buena amiga que trabaja en el laboratorio y me comentó que había muy buen ambiente de trabajo, un punto que para mí era muy importante. La verdad es que llevo pocos meses con ellos, pero estoy muy contenta de la elección y confirmo que el ambiente es estupendo.

  • ¿Cómo es vuestro día a día actualmente?

LAURA: Yo empecé hace un mes y medio en QuintanLab, aún estoy medio aterrizando en el laboratorio. Mi día a día consiste básicamente en aprender todo lo que puedo de mis compañeros, observar cómo trabajan, qué dinámicas existen, cómo funcionan las técnicas, etc. Estoy aprendiendo mucho. De momento, aún no he empezado a trabajar en el proyecto que he presentado para la beca Marie Curie, pero tengo muchas ganas.

MARTA: Yo llevo un poco más de tiempo en el laboratorio de Albert. En mi caso, tengo bastante experiencia como mitocondrióloga, pero no como neurofisióloga, por lo que ahora me estoy empapando de todo lo que puedo sobre el conocimiento del sistema nervioso y el cerebro. Mi día a día también consiste en aprender de mis compañeros, adaptarme al nuevo ambiente de trabajo, aprender nuevas técnicas y poco a poco ir cogiendo más carga de trabajo y nuevas responsabilidades.

  • ¿Cómo os ha afectado la situación de la pandemia?

LAURA: En mi caso, el confinamiento total lo pasé cuando aún estaba Montpellier. He empezado a trabajar en QuintanaLab a principios de año. Existen  medidas de seguridad y distanciamiento dentro del laboratorio, pero nosotros seguimos trabajando más o menos a un ritmo normal.

MARTA: Yo llegué de Reino Unido el mes junio, cuando allí no había un lockdown estricto y aquí empezaba la desescalada total después de un duro periodo de confinamiento. Tuve que empezar a trabajar a distancia así que llegué sin haber conocido nadie en persona, por lo que fue un poco extraño. Lo normal es que cuando llegas a un laboratorio nuevo, sigues a una persona y vas viendo los proyectos y los experimentos que están realizando. Al haber la limitación de capacidad, todo esto no me lo permitió por lo que en un inició fue complicado.

  • ¿Nos podéis explicar brevemente el proyecto de investigación que vais a llevar a cabo?

MARTA: Mi proyecto se basa en la teoría endosimbiótica de la mitocondria. La mitocondria, hace mucho tiempo, era una bacteria aerobia independiente que entró en simbiosis permanente con el predecesor de la célula eucariota. Debido a ese origen bacteriano de la mitocondria, esta puede mandar señales inmunogénicas equivocas a la célula y hacerla creer que está infectada. Esta situación puede provocar que la célula, en este caso neuronal, muera porque es atacada por el sistema inmunitario. En mi proyecto, pretendo estudiar los procesos moleculares por los cuales esto ocurre y si está involucrado en la fisiopatología de la enfermedad. Si es así, pretendo estudiar cómo podemos modificarlo para tratar de revertir el fenotipo y desarrollar nuevas terapias.

LAURA: El proyecto que yo voy a realizar se centra en una enfermedad genética del neurodesarrollo que se denomina síndrome de Rett y que afecta principalmente a las niñas. La idea es estudiar qué sucede en las mitocondrias de las células del cerebelo de las personas afectadas. Además, muchos de los estudios que se han realizado hasta la fecha se han hecho con modelos animales machos, y ahora queremos estudiar los dos sexos en paralelo.

  • ¿Por qué os decantasteis por el estudio del sistema nervioso y de las patologías mitocondriales?

LAURA: Yo entré en el mundo de las neurociencias con las prácticas de final de carrera y como me gustó mucho el proyecto, me animé a hacer el máster en neurociencias. Desde entonces, me he centrado en el estudio del sistema nervioso. El campo de las enfermedades mitocondriales es nuevo para mí. Espero que durante este tiempo aprenda mucho sobre este tipo de enfermedades.

MARTA: Las patologías mitocondriales, aunque puedan afectar a cualquier órgano, repercuten mayoritariamente al sistema nervioso. Hasta ahora había trabajado con síndrome nefrótico y miopático, relacionados con disfunción mitocondrial, pero creo que era importante trabajar con un fenotipo nervioso. Con este postdoc espero poder aprender lo máximo posible sobre la neuropatología asociada a la disfunción mitocondrial y seguir formándome en el estudio de las enfermedades mitocondriales desde un punto de vista más traslacional.

  • ¿Cuáles son los mayores retos que hay en el estudio de estas enfermedades?

MARTA: Las enfermedades mitocondriales son enfermedades raras, es decir, afectan aproximadamente a 1 de cada 5000 nacimientos en Europa. Sin embargo, en su conjunto son de los defectos metabólicos más comunes. Este tipo de enfermedades presentan una gran heterogeneidad tanto genética, bioquímica como clínica, por lo que yo creo que el gran reto seria encontrar una vía común para desarrollar un tratamiento que utópicamente fuera extensible a un conjunto de ellas.

LAURA: El síndrome de Rett es una enfermedad que hoy en día no tiene cura, los pacientes que la sufren solo reciben tratamientos paliativos. Los retos actuales se centrarían en poder estudiar más concretamente dónde se están produciendo estas alteraciones dentro de las células nerviosas y por qué ciertas poblaciones neuronales presentan más vulnerabilidad a tener una afectación que otras.

  • ¿Cómo veis el futuro de la investigación para los estudiantes actuales del ámbito de las biociencias?

MARTA: Yo siempre digo que hay que estar en ciencia hasta que la ciencia te eche, pero, desgraciadamente, si ya el presente es complicado, el futuro no me lo imagino mejor. Hasta que no haya un cambio de base en el presente, no podrá haber mejoras en el futuro.

LAURA: Hay gente muy válida, muy talentosa y con muchas ganas de investigar. Es una lástima que sea tan complicado llegar a conseguir financiación para la ciencia. Además, conforme más experiencia tienes, más difícil se va haciendo el camino. Espero que este periodo de pandemia nos haga reflexionar y ayude a poner de manifiesto la necesidad de invertir en investigación.

Carlota Olmos

La meva tesi doctoral (Dra. Laura Rubió)

La investigació és un camí tortuós on cal aprendre a gestionar els obstacles i les frustracions, així com saber celebrar cada petit èxit obtingut que t’anima a seguir avançant.

La meva tesi doctoral ha consistit en investigar els CRTCs, unes proteïnes que faciliten l’activació del factor de transcripció CREB en neurones i astròcits. CREB és una proteïna que s’encarrega de regular l’expressió gènica, i té un paper crucial al cervell, perquè participa en diverses funcions com, per exemple, promoure la supervivència neuronal o potenciar l’aprenentatge.

Tot i que s’han descrit diferents isoformes de CRTCs (CRTC1, CRTC2 i CRTC3), només la funció de CRTC1 ha estat àmpliament investigada en cervell, concretament en neurones, on participa en funcions importants com facilitar processos de memòria. Pel que fa CRTC2 i CRTC3, aquests es troben en menor quantitat en cervell i la seva funció encara no ha estat descrita. Així doncs, la meva feina s’ha centrat en investigar CRTC2, comparar-lo amb CRTC1.

Com que no hi havia gaire informació sobre CRTC2 en cervell, els primers passos de l’estudi es van centrar en la seva caracterització: determinar on s’expressa i com es regula la seva activitat. Els resultats mostraven que CRTC2 és abundant en astròcits, però s’expressa poc en neurones (al contrari que CRTC1, que es troba en nivells elevats a neurones). També vam poder concloure que la regulació de CRTC1 i CRTC2 és diferent, suggerint que es poden activar de manera independent per dur a terme funcions específiques.

Pel que fa la funció de CRTC2 en la transcripció de CREB, sembla que en neurones no tindria un paper rellevant, ja que no vam aconseguir detectar la seva activitat. En canvi, en astròcits, CRTC2 sí que participa en la transcripció gènica i, de fet, pensem que la seva funció podria estar relacionada amb el metabolisme de la glucosa, que és un procés essencial per mantenir l’activitat i la funció neuronal. Així doncs, hem obert la porta a seguir investigant la funció de CRTC2 en astròcits, on podria tenir una funció clau.

Sens dubte, aquests anys de tesi han suposat tot un repte, tant a nivell personal com professional. La investigació és un camí tortuós on cal aprendre a gestionar els obstacles i les frustracions, així com saber celebrar cada petit èxit obtingut que t’anima a seguir avançant. D’aquesta etapa me n’emporto un munt d’aprenentatges, experiències i tota la gent que m’ha acompanyat i ajudat en aquest camí.

Laura Rubió

Mi tesis doctoral (Dra. Patricia Prada)

Los experimentos no suelen salir a la primera, pero eso te lleva a ser más crítico y resolutivo, y te ayuda a aprender a gestionar tus emociones.

La mitocondria es la principal fábrica de energía de las células de nuestro cuerpo. Defectos en cualquier componente de esta gran fábrica dificultan el funcionamiento de nuestros órganos, y pueden conducir a un conjunto de enfermedades muy graves, por las que actualmente no hay cura. Concretamente, el Síndrome de Leigh, la patología en la que se centró mi tesis doctoral, es una de las enfermedades mitocondriales más severas, afectando principalmente a niños. Este síndrome causa problemas neurológicos que suelen conducir a una muerte prematura.

Durante mi tesis doctoral, analizamos las alteraciones que hay en las proteínas de las células afectadas, y lo hicimos usando un modelo de ratón. La investigación nos permitió observar que no todas las células son igual de susceptibles a la deficiencia mitocondrial: las principales neuronas excitatorias (glutamatérgicas) e inhibitorias (GABAérgicas) son más vulnerables. Además, vimos que las alteraciones que se producen en estos dos tipos de células, derivadas del mal funcionamiento de sus mitocondrias, son diferentes. Esto puede ayudar a desarrollar terapias efectivas para los pacientes. Por otro lado, creamos una técnica molecular para estudiar qué pasa en el ARN mitocondrial de las células afectadas, ofreciendo una herramienta muy útil para la investigación en el campo de las enfermedades mitocondriales.

Realizar una tesis doctoral en neurociencias es sin duda un reto que conlleva un gran esfuerzo. Los experimentos no suelen salir a la primera, pero eso te lleva a ser más crítico y resolutivo, y te ayuda a aprender a gestionar tus emociones. Personalmente, he tenido la gran suerte de trabajar en un equipo con una gran humanidad y capacidad científica. Sin duda, una tesis doctoral no se puede realizar sin el apoyo y experiencia del resto de miembros del laboratorio. Si me preguntaran si la volvería a hacer, diria que sí. A pesar de las dificultades, la recompensa por el trabajo realizado y el crecimiento profesional y personal tienen un valor incalculable.

Patricia Prada

Entrevista a la Dra. Caty Casas

La recerca a les Universitats necessita ser repensada i dotada amb recursos humans i tècnics de qualitat’

Caty Casas Louzao va ser Neurobiòloga al Departament de Biologia cel·lular Fisiologia i Immunologia a l’Institut de Neurociències.  Doctora en Biologia cel·lular i Patologia per la Universitat de Barcelona, va ser professora agregada a la Facultat de Medicina de 2004 al 2020, acumulant una llarga experiència investigadora en neurobiologia a diferents nivells, i en la recerca de models experimentals preclínics, in vitro i in vivo, per a la innovació terapèutica en processos neurodegeneratius. A més, Caty va cofundar l’octubre de 2019, junt a un grup d’investigació del INc, NeuroHeal Biomedicals, una empresa de base tecnològica per al desenvolupament de tractaments per a lesions nervioses. Recuperem una entrevista que li va fer l’estudiant de comunicació científica Ramon Navarro al mes de maig.

Per començar, explica’ns en què consisteix la teva recerca científica?

Durant aquest darrers anys, hem caracteritzat els processos moleculars implicats en la neurodegeneració. Ho hem fet emprant models de trauma a nivell de l’arrel nerviosa espinal que, en ser arrencada, causa una lenta degeneració de les motoneurones. És un model que permet estudiar el procés neurodegeneratiu sense artificis, sense la necessitat de l’ús de mutants, com es fa per les malalties neurodegeneratives, i sense afectar directament el teixit de la medul·la espinal, on és el cos de la motoneurona, com es fa en models de lesions medul·lars. Per tant, té molts avantatges.

Hi ha molts grups de recerca al nostre país que estiguin fent estudis semblants?

Amb aquest model, no, i internacionalment també n’hi ha molt pocs. De fet, som els únics que hem investigat aquest model amb tant detall molecular.

L’octubre passat vares fundar junt a un equip d’investigació de l’INC NeuroHeal Biomedicals, una empresa spin-off de la UAB, amb base tecnológica, per fer avançar i arribar a obtenir un nou medicament que és una combinació de dos principis actius, per a impulsar les neurones a activar convenientment els seus propis mecanismes endògens de neuroprotecció i de regeneració nerviosa.  Explica’ns de què es tracta i quines eines i mètodes utilitzeu?

Com bé dius, NeuroHeal és una combinació de dos fàrmacs genèrics però que en sinergia aconsegueixen neuroprotegir i accelerar la regeneració del nervis perifèrics. En aquesta actuació seria el primer fàrmac per les neuropaties perifèriques traumàtiques si aconseguim la seva sortida al mercat i ús clínic. El vam descobrir emprant estratègies innovadores per la cerca de medicaments ja que cercàvem enfortir els mecanismes endògens de neuroprotecció que tenen les neurones i que sovint funcionen malament davant de lesions severes, en comptes d’intentar inhibir vies patològiques com es fa clàssicament. A més vam emprar eines computacionals d’avantguarda i intel·ligència artificial. El resultat de l’estratègia és molt esperançador i, de fet, el procés ha estat inspiració per la cerca d’altres fàrmacs. La idea darrera el descobriment de NeuroHeal ha donat aquest fàrmac i inspirarà per donar-ne molts mes.

Com milloraran aquestes recerques el dia a dia de la gent amb problemes neurodegeneratius? Quin impacte i beneficis en la vida d’aquestes persones podria tenir?

NeuroHeal és neuroprotector, accelera la regeneració dels nervis, redueix la atrofia muscular i atenua l’aparició de dolor neuropàtic en models de nervi perifèric per trauma. Per tant, creiem que podria accelerar i millorar el procés de recuperació de les funcions afectades per la lesió, com ara la mobilitat o sensibilitat d’algun membre. També creiem que podria millorar considerablement la qualitat de vida dels pacients si durant el procés de recuperació, aconseguim evitar l’aparició de dolor neuropàtic pel qual actualment no hi ha cap medicament efectiu i específic.

Ja esteu fent assajos clínics amb pacients?

No. Les agències del medicament requereixen de molta informació i controls a fer per estar segures abans de posar un medicament al mercat. Per assolir tots aquests passos i estudis, es requereix molta inversió de diners ja que els estudis regulatoris i els assajos clínics son molt cars, només son possibles si hi ha finançament privat. I només hi haurà aquesta inversió si el producte fruit de la investigació és patentat. Aquest circuit, sovint és ignorat o desconegut pels investigadors. Però si realment volem fer que els medicaments o solucions que investiguem arribin a la clínica, cal fer aquests passos.

Consideres que s’han fet avenços importants en el teu camp d’investigació als darrers anys?

Considero que s’han fet avenços espectaculars en el camp de la bioenginyeria mèdica per ajudar a la mobilitat de les mans, braços i cames en persones amb paràlisis. Però crec que s’ha descuidat molt la investigació per tenir cura de les neurones després de trauma, perquè no es morissin, i, potser, per evitar la necessitat de mecanismes tant sofisticats per recuperar la mobilitat.

Com veus i quina és la situació de la recerca en el camp de la neurobiologia al nostre país i a la resta de l’estat?

La situació a les universitats és altament precària. Es manté pels esforços de professionals apassionants que intenten compaginar el munt de docència i gestió docent i universitària amb la recerca competitiva i d’excel·lència. En recerca, tots som necessaris, cadascú aporta un punt de vista diferent que pot donar lloc a descobriments trencadors. La recerca a les universitats necessita ser repensada i dotada amb recursos humans i tècnics de qualitat, amb impulsos econòmics per donar oportunitats a desenvolupar idees innovadores, amb un enfortiment del suport en transferència, i a fer més factible la conciliació docència-recerca.

Tens idees per superar aquesta situació i fer entendre a les autoritats responsables de la importància de la recerca per la societat?

Quan hem volgut tenir una solució imminent per un problema de salut, com ara la urgència de la covid-19, ens hem trobat amb uns sistemes i estructures d’investigació esquifits, amb molt bones idees i bons investigadors al darrera però sense suficients recursos bàsics, humans, tècnics i d’infraestructura que els donin suport. I per tant, sense el suport del sector privat que hi cregui i vulgui cooperar a portar les bones solucions a la clínica. Perdem oportunitats i la carrera sempre la guanyen la Xina o EEUU. Hem de tenir uns sistemes de recerca enfortits amb infraestructura de qualitat i molts tècnics especialistes. Això és bàsic per poder reaccionar ràpid davant qualsevol urgència. Ens cal un sistema fort, altament qualificat i àgil per la transferència del coneixement i amb més diners per poder fer els estudis preclínics i clínics si es troben medicaments amb bones possibilitats d’èxit. Molts bons productes es queden a mig camí per no trobar inversors compromesos.

A part de la recerca que fas, també ets professora agregada a la Facultat de Medicina de la UAB, quines matèries imparteixes actualement a l’alumnat?

Fisiologia Mèdica

Quina vesant t’agrada més, la investigació o la docència universitària?

Això és com preguntar-li a algú a qui t’estimes més a la mama o al papa? Cada aspecte és important i té les seves satisfaccions.

 La investigació científica forma part de la societat i per tant també segueix les seves dinàmiques. Com a científica, t’has sentit alguna vegada discriminada només pel fet de ser dona?

Discriminada per ser dona, no. Però cal saber que en un lloc tan hipercompetitiu com és la universitat, s’estableixen jocs de poder que si no es volen acatar, provoquen problemes, siguis home o dona. Aconsello aprendre habilitats polítiques i de negociació per tenir oportunitats… i tenir un mestre Yoda de mentor/a també ajuda.

Com veus actualment la situació de les dones a la ciència, i més concretament en el teu camp, el de la neurobiologia?

La precarietat que els estudiants veuen durant la seva formació produeix un gran desànim que fa que una gran majoria decideixin abandonar el camí de la recerca després del doctorat. Això afecta a ambdós sexes, tot i que el moment de formar una família coincideix en elles amb l’inici del postdoc, la qual cosa té un gran pes en la decisió de deixar la ciència. La manca de models que mostrin que la conciliació laboral és possible sense fer esforços titànics per compaginar-ho tot i no perdre oportunitats durant les discontinuïtats maternals fa que es redueixi el nombre de les que s’animin a continuar.

I com veus el futur en aquest sentit?

Si no canvia la política laboral, la científica i també la universitària, veig un futur molt negre.

La neurobiologia és un camp difícil de divulgar a la societat, creus que s’està  fent  bé  aquesta tasca  avui  dia?

La divulgació ha millorat moltíssim durant aquests darrers anys, però encara hi ha molta feina a fer. Clar que també hi ha d’haver un mínim d’interès per part de la societat, i això ja és més difícil d’aixecar. La gent ha volgut saber coses sobre el coronavirus, per la seva actualitat i proximitat, però no tot gaudeix de la mateixa atenció. Hauríem de tenir suficient cultura científica per no creure’ns que prenent un desinfectant ens podem curar de la covid-19…

I com veus la divulgació científica en general al nostre país?

Insuficient. Caldria, potser impulsar-la des de les universitats, en conjunció amb bones agències de comunicació com la BBC, i que es valorés aquesta tasca amb el mateix pes que el de la docència. Ara mateix, depèn de la bona voluntat dels professors que vulguin invertir un temps que no tenen en això. La preparació de material audiovisual d’alta qualitat i amb segell propi és un recurs absent a la universitat. Sense aquests materials no es pot fer una divulgació excel·lent, ni tan sols, unes bones classes on-line. En el futur immediat, que avança cap a una major virtualitat, s’hauria de donar un gran impuls en aquest aspecte.

Ramon Navarro

Entrevista a la Dra. Laura Pérez Caballero

Me apasiona el estudio de las enfermedades psiquiátricas porque todavía hay mucho por descubrir

Hace unos meses que eres investigadora post-doctoral en el Instituto. Cuéntanos.

Sí, me incorporé al laboratorio de Raül Andero durante el confinamiento, así que fue un inicio un poco peculiar… Estoy trabajando en diversos proyectos, pero principalmente en uno europeo que dirige Raül para estudiar marcadores de trastorno de estrés post-traumático. Es un proyecto muy interesante porque colaboran diversos grupos de investigación, todos ellos expertos en este campo. Nosotros participamos en la parte preclínica, que incluye modelos animales de distintas especies, pero también hay una parte clínica, con pacientes. Lo que haremos en los animales será inducir modelos de trastorno de estrés post-traumático en diferentes etapas del desarrollo (infancia, pubertad y adultez) y evaluar la presencia en la sangre o en el cerebro de moléculas que nos ayuden a entender la evolución del trastorno. A parte, estudiaremos la expresión de estos marcadores  también en pacientes.

¡Qué interesante! Y siempre te has dedicado a investigar el trastorno de estrés post-traumático?

No. Antes de llegar al grupo de Raül hice mi tesis sobre la depresión mayor. Estos dos trastornos tienen mecanismos biológicos comunes, por lo que realmente no me estoy alejando mucho de lo que había hecho hasta ahora. Me apasiona el estudio de las enfermedades psiquiátricas porque todavía hay mucho por descubrir.

¿Qué es la depresión mayor?

La depresión o depresión mayor es un trastorno mental grave, que tiene una elevada prevalencia. Se calcula que aproximadamente el 10% de las personas en España han sufrido o sufrirán al menos un episodio en su vida. Los síntomas son muy conocidos, pero las causas no se conocen. Se han descrito muchos de los mecanismos implicados, pero todavía no tenemos claro el origen que lo desencadena todo. Además, es muy heterogénea: personas diferentes pueden tener diferentes síntomas, diferentes evoluciones, etc.

¿Hay tratamiento?

Para mucha gente sí, pero entre un 5 y un 10% de los pacientes no responden a las terapias de las que disponemos hoy en día. Se han hecho muchos esfuerzos para entender mejor la enfermedad, para saber por qué hay gente a quien los tratamientos no les funcionan, y para encontrar nuevas estrategias terapéuticas, pero todavía estamos en ello.

Hemos visto que has investigado mucho un tipo de terapia llamada Deep Brain Stimulation. ¿Qué es?

La estimulación cerebral profunda es una terapia que se empezó a usar en la década de los 90 para trastornos del movimiento. Se basa en implantar unos electrodos en áreas concretas del cerebro, que van conectados internamente a un neuroestimulador. La estimulación crónica de la zona precisa donde están implantados los electrodos modifica la actividad cerebral en esa área.

Su uso de esta técnica en enfermedades psiquiátricas comenzó unos años más tarde. Entre otros, se empezaron a hacer ensayos clínicos para la depresión mayor y los resultados fueron muy positivos. La tasa de respuesta en estos pacientes resistentes, en los que ninguna otra terapia había funcionado, era del 55-60%. El problema es que aún no se conoce exactamente por qué esta terapia sí resulta efectiva…

¿Y tu tesis consistió en investigarlo?

Exacto. Hicimos estudios preclínicos, con animales, para descubrir los mecanismos biológicos que había detrás de que esta terapia funcionara.

¿Cuál de todos tus papers salvarías de un incendio?

Sin duda, el que publicamos en Molecular Psychiatry, que es la base de mi tesis doctoral. Tuvimos unos resultados en los estudios preclínicos, que al principio hasta pensamos que eran un error. Luego vimos que se confirmaban y, además, pudimos testar nuestra hipótesis  en un ensayo clínico. Cuando ves que lo que haces repercute en pacientes es muy reconfortante.

¿Y de qué iba el artículo?

Vimos que después de implantar los electrodos para la estimulación cerebral profunda, sin ni siquiera haber empezado a emitir impulsos eléctricos, ya se observaba un efecto antidepresivo en los animales. La bibliografía decía que en pacientes esta mejoría era debida a un efecto placebo, pero nuestra hipótesis era que la inflamación producida por la cirugía también contribuía a esta mejora. Los estudios lo corroboraron, tanto en roedores como en pacientes, porque vimos que la toma de fármacos antiinflamatorios empeoraba la evolución durante el inicio de esta terapia.

También has hecho estudios con ketamina…

Si, la ketamina es un fármaco que se ha empezado a investigar hace relativamente poco y que está cambiando la manera de enfocar el tratamiento de la depresión mayor. Su mecanismo de acción es totalmente distinto al de los fármacos que se usan hoy en día, porque va dirigido a otro grupo de receptores. Mientras que los medicamentos habituales tardan 3-4 semanas en hacer efecto, la ketamina produce una respuesta inmediata. Es un fármaco controvertido porque tiene un potencial de abuso, pero la tasa de respuesta que da es muy buena.

Te han dado una beca Juan de la Cierva – Formación. ¿Qué implica esta beca?

Implica que puedo seguir dedicándome a lo que me gusta. La mayoría de las becas a las que podía optar después de haber presentado mi tesis doctoral te exigen que estés un periodo post-doctoral en el extranjero, pero esta es una de las pocas que te permiten quedarte. Es bueno cambiar de laboratorio y ver otros métodos de trabajo, pero bajo mi punto de vista se puede aprender igual en España que en otro país. Es una beca de bastante prestigio y haberla conseguido significa que puedo continuar trabajando en lo que me apasiona.

Roser Bastida

Mi tesis doctoral (Dra. Paula Sanchis)

“Llevar a cabo una tesis doctoral es un periodo de aprendizaje constante, no solo a nivel profesional sino también a nivel personal”

La interleukina-6 (IL-6) es una proteína que interviene en los procesos inflamatorios agudos (después de un traumatismo, por ejemplo) y crónicos (como en la esclerosis múltiple). Mi tesis consistió en estudiar la implicación de esta proteína en los procesos inflamatorios del sistema nervioso central, y si su actividad varía en función de qué célula cerebral la libera (astrocitos, neuronas o microglía).

Lo primero que hicimos fue crear tres tipos de ratones: uno que no expresaba IL-6 en los astrocitos, otro que no expresaba IL-6 en las neuronas y un último sin expresión en la microglía. Por otro lado, generamos un nuevo ratón que no expresaba IL-6 en ninguna célula, pero que podíamos reactivar para que lo hiciera de forma célula-específica. Posteriormente, o bien lesionamos a estos ratones en la corteza del cerebro, para estudiar el proceso neuroinflamatorio agudo; o bien les inducimos encefalomielitis autoinmune experimental, que es uno de los modelos de ratón de esclerosis múltiple más utilizado.

Lo que vimos fue que, tal y como pensábamos, la IL-6 del sistema nervioso central controla los procesos neuroinflamatorios de forma célula-dependiente, por lo que concluímos que el estudio de la IL-6 producida por las distintas fuentes celulares de forma específica es esencial para comprender la complejidad funcional de esta proteína.

(En la foto, defendiendo la tesis doctoral online)

Realizar un doctorado es un periodo de aprendizaje constante, no solo a nivel profesional sino también a nivel personal; y no es un proceso sencillo, ya que requiere mucho trabajo y motivación. No obstante, compensa, ya que aprendes a gestionar tiempos y emociones, y puedes asistir a congresos y conocer gente del mismo campo. Además, en mi caso, tuve mucha suerte con los compañeros/as, que cooperaron en los experimentos y me hicieron disfrutar del laboratorio. Sin ellos/as y mis directores, mi tesis no hubiese sido lo mismo.

Paula Sanchis

La meva tesis doctoral (Dra. Judit Català Solsona)

“La il·lusió i el treball en recerca són un dels pilars de la nostra societat, i és una sort poder contribuir-hi”

La plasticitat sinàptica és la capacitat de les neurones de modular la seva funció en resposta a activitats internes o experiències externes i està directament relacionada amb els processos d’aprenentatge i memòria. Una disminució en la capacitat plàstica de les sinapsis és una característica comuna en moltes malalties neurodegeneratives, com la malaltia d’Alzheimer. En la meva tesis doctoral vaig estudiar el paper del factor de transcripció Nr4a2 en la plasticitat sinàptica de les neurones de l’hipocamp, amb l’objectiu d’investigar si podia estar implicat en l’Alzheimer i si seria una potencial diana terapèutica en la lluita contra la malaltia.

Utilitzant moltes tècniques diferents, que inclouen bioquímica, biologia molecular, microscòpia, histologia, electrofisiologia o l’anàlisi de la conducta de ratolins models de la patologia, vam analitzar les funcions de Nr4a2 a l’hipocamp i vam veure que s’encarrega de regular, d’una banda, els nivells de BDNF, que és una neurotrofina clau en el sistema nerviós, i de l’altra, la quantitat de receptors glutamatèrgics, que són essencials pels processos de plasticitat sinàptica.

Llavors vam observar que a l’hipocamp de pacients amb malaltia d’Alzheimer hi havia menys Nr4a2, i vam demostrar que això era degut a l’acumulació d’oligòmers del pèptid beta-amiloide, considerat un dels esdeveniments inicials de la malaltia d’Alzheimer. Vam pensar que si érem capaços d’incrementar l’activitat d’aquest factor, potser podríem revertir els efectes perjudicials del pèptid beta-amiloide, i ho vam provar en models de ratolí, fent servir tractaments farmacològics i amb teràpia gènica. Les nostres sospites es van confirmar!

Nr4a2 podria ser una diana terapèutica en estadis inicials de la patologia, on la seva activació podria utilitzar-se per intentar prevenir, endarrerir o, fins i tot, restaurar el deteriorament cognitiu que pateixen els pacients amb la malaltia d’Alzheimer. Esperem que els resultats d’aquesta tesis siguin un punt de partida a l’hora de desenvolupar nous tractaments.

En el meu cas, la tesis doctoral (que vaig defensar online) ha suposat molt més que un recull d’informació científica impresa en un llibre (i, amb una mica de sort, publicada en un o més articles científics). Ha sigut un recorregut d’aprenentatge continu, tant professional com personal, que m’ha proporcionat les eines per enfrontar-me a situacions diverses i conèixer-me millor. A més, he tingut la sort d’estar envoltada de persones que m’han ajudat a créixer i han contribuït a què aquest procés s’hagi convertit en un abans i un després en la meva manera d’entendre el món.

Considero que, tot i les limitacions i dificultats que existeixen en el món de la investigació, la il·lusió i el treball en recerca són un dels pilars de la nostra societat, i és una sort poder contribuir-hi.

Judit Català Solsona